С 1886 г. — приват-доцент на кафедре русской истории Московского университета. В 1894 г. за лекции «Об общественных движениях в России», в которых осуждалось самодержавие, был уволен из университета и выслан в Рязань. В 1897—1899 гг. в Болгарии и Македонии читал лекции по русской истории. В 1899 г. вернулся в Петербург, участвовал в собрании, посвященном памяти П. Л. Лаврова (декабрь 1900), был арестован и заключен в тюрьму. По ходатайству В. О. Ключевского через полгода освобожден, с запретом проживания в столице. С 1902 г. сотрудничал с редакцией журнала «Освобождение», стал активным членом «Союза освобождения». В 1903-1905 годы предпринял длительную зарубежную поездку: чтение лекций в США о России и славянах, знакомство с национальным славянским движением на Западных Балканах, встреча в Лондоне с Н.В. Чайковским, П.А. Кропоткиным, Е.К. Брешко-Брешковской, Р. Макдональдом, «с английскими радикалами». Беседовал с В.И. Лениным (по инициативе последнего). Был в Канаде, где подготовил издание книги «Россия и её кризис» (на английском и французском языках; на английском языке, Чикаго, 1905).
В 1904 г. — пред. конференции представителей русских оппозиционных и революционных партий и групп за рубежом. В апреле 1905 г. вернулся в Россию, стал членом бюро земских и городских съездов, одним из учредителей «Союза Союзов». В октябре 1905 г. — один из главных организаторов Партии русских конституционных демократов, редактор ее центрального органа — газеты «Речь»; лидер фракции кадетов в Государственной думе.
В 1907—1917 годах — член III и IV Государственных Дум. Руководил работой кадетской фракции, которая позиционировала себя как «оппозиция Его Величества» (а не «Его Величеству»). Много выступал в Думе по внешнеполитическим вопросам, в том числе по ситуации на Балканах. Тяжело переживал так называемый «скандал Бухлау» и поражение России в ходе Боснийского кризиса 1908—1909 годов, а затем активно содействовал отставке виновного в этом провале министра иностранных дел Извольского. Критиковал также и внутриполитический курс правительства.
После начала Первой мировой войны — сторонник «войны до победного конца» (получил прозвище «Милюков-Дарданелльский» — за требования передать России после войны контроль над проливами Босфор и Дарданеллы), в 1914—1915 годах считал возможным соглашение с правительством на патриотической основе. Летом 1915 сыграл значительную роль в создании Прогрессивного блока, стратегию и тактику которого впоследствии во многом определял. С 1915, после поражений русской армии, вновь в решительной оппозиции правительству, которое считал неспособным обеспечить победу в войне.
По воспоминаниям А. Т. Васильева, перед революцией «Милюков, которому особо покровительствовал английский посол Бьюкенен, часто проводил вечера в английском посольстве. Если английское министерство иностранных дел когда-нибудь разрешит публикацию документов из своих архивов, это по-новому и не особенно благоприятно осветит „патриотизм“ Милюкова».
1 ноября 1916 года Милюков с трибуны Четвёртой Государственной думы произнёс знаменитую обличительную речь , в которой он обвинил императрицу Александру Фёдоровну и премьер-министра России Бориса Штюрмера в подготовке сепаратного мира с Германией. Обвинения в государственной измене Милюков «обосновал» заметками в немецких газетах, рефреном выступления были слова «Что это, глупость или измена?». Эта во многом популистская речь нашла горячий отклик в политических кругах и косвенно ускорила Февральскую революцию 1917 года.
Поддерживал требование Прогрессивного блока о создании «ответственного министерства» и выступал за дальнейшее превращение России в конституционную монархию. В период Первой мировой войны 1914— 1918 гг. защищал политику царского правительства и вместе с тем критиковал его за неспособность обеспечить успешное ведение войны. Выступал за выполнение Россией своих обязательств перед союзниками по Антанте и, следовательно, за продолжение войны до победного конца.
В 1916 Милюков в составе делегации Думы и Гос. совета посетил Швейцарию, Норвегию, Англию, Францию и Италию (апр- июнь). В августе — сентябре совершил поездку снова в Англию (сенат Кембриджского ун-та присвоил ему звание почётного доктора), Швейцарию и Норвегию. Его известное высказывание «Мы не оппозиция Его Величеству, мы — оппозиция Его Величества» обошло многие зарубежные и отечественные издания.
В кон. 1916 — нач. 1917 зрела идея дворцового переворота, авторами которой были А.И. Гучков, кн. Г.Е. Львов. Во время обсуждения этого вопроса среди членов Прогрессивного блока «исходили из предположения, что при перевороте так или иначе Николай II будет устранён от престола. Блок соглашался на передачу власти монарха к законному наследнику Алексею и на регентство до его совершеннолетия — вел. кн. Михаилу Александровичу. Мягкий характер вел. князя и малолетство наследника казались лучшей гарантией перехода к конституц. строю. Разговоры на эти темы, конечно, происходили в эти дни и помимо блока, …мы были через М.М. Федорова приглашены принять участие в совещании, устроенном в помещении Военно-Пром. к-та. …Мы пришли туда уже с готовым решением, и, после обмена мнений, наше предложение было принято» («Восп», с. 449).
2 марта ок. 3 ч. дня Милюков произнёс речь в Екатерининском зале Таврического дворца и объявил под крики одобрения и протеста состав Врем. пр-ва во главе с кн. Львовым. «Кто вас выбрал?- последовал вопрос- Нас выбрала рев-ция»,- последовал ответ (см.: Рев-ция 1917″, т. 1, с. 56). О царе и династии Милюков сказал: «Старый деспот, доведший Россию до полной разрухи, добровольно откажется от престола — или будет низложен. Власть перейдёт к регенту вел. кн. Михаилу Александровичу. Наследником будет Алексей» («Восп.», с. 465). Это заявление Милюкова широко распространилось по городу. Пришедшим вечером во дворец офицерам Милюков заявил, что слова о династии являются его «личным» мнением (см.: «Рев-ция 1917», т. 1, с. 56).
Однако 3 марта стало известно, что Николай II отрекся от престола в пользу брата. На заседании Врем. К-та Гос. Думы и членов Вре. пр-ва с участием Михаила Александровича Милюков выступил против отречения вел. князя, аргументируя свою позицию тем, что «сильная власть, необходимая для укрепления нового порядка, нуждается в опоре привычного для масс символа власти», что «Врем. пр-во одно, без монарха, является «утлой ладьей», к-рая может потонуть в океане нар. волнений», что «стране при этих условиях может грозить потеря сознания государственности и полная анархия раньше, чем соберётся Учред. Собр.» (там же, с. 58-59).
После Февральской революции 1917 г. — министр иностранных дел в первом составе Временного правительства. 1 мая 1917, рассылая правительствам союзников декларацию от 9 апреля, Милюков в сопроводительной ноте открыто провозгласил готовность Временного правительства продолжать империалистическую войну до решительной победы. Опубликование этой ноты вызвало бурю народного негодования. Ленин и большевики призвали трудящихся столицы, возмущённых откровенно империалистическим выступлением Милюкова, к демонстрации против Временного правительства. Милюкову пришлось уйти с поста министра; его отставка 2 (15) мая 1917 г. послужила началом так называемого апрельского кризиса, приведшего к созданию коалиционного Временного правительства. Продолжал вести активную общественную деятельность в либеральных организациях.
Октябрьскую революцию 1917 г. встретил враждебно. Активно выступал против большевиков, поддержал мятеж Л.Г. Корнилова и оказался одинаково ненавистен правым и левым. Принял участие в создании Добровольческой армии. Неудачные действия против Сов. правительства заставили Милюкова в 1918 искать содействия в Киеве у германской армии. Несогласие кадетского ЦК с позицией Милюкова привело последнего к сложению с себя обязанностей председателя. Милюков осенью 1918 признал ошибочной свою пронемецкую позицию и приветствовал интервенцию государств Антанты. С конца 1918 находился в Румынии, Франции, Англии. В 1920 поселился во Франции. В Париже издавал газету «Последние новости»(март 1921-41). антисоветского характера. Выдвинул тезис об «эволюции сов. системы». К этой эволюции считал необходимым приноравливать тактику эмиграции, способствуя разложению сов. строя всеми возможными средствами.
В 1922 во время выступления в Берлине на него было совершено покушение монархистами, но пуля попала в В.Д. Набокова, который бросился защищать его. В 1929, когда Милюков исполнилось 70 лет, были устроены юбилейные собрания в Париже, Праге, Софии, Варшаве, Риге. Болг. пр-во поднесло Милюкову как верному защитнику слав. идеи чек на 270 тыс. левов, что дало ему возможность приобрести дом на юге Франции. Писал статьи о России в Британскую энциклопедию и различные периодические издания; читал лекции в разных странах Европы и в США.
Осудил Мюнхенское соглашение 1938 г., тяжело переживал раздел Чехословакии. Во время Советско-финляндской войны 1939—1940 гг. опубликовал заявление с поддержкой СССР. В период Второй мировой войны 1939— 1945 гг. выступал против сотрудничества русской эмиграции с фашистами, приветствовал успехи Красной Армии в период Великой Отечественной войны 1941-1945 гг. Ненавидя фашизм, Милюков мучился судьбой Франции и переживал за Россию. В 1943 писал, что за разрушительной стороной рус. рев. нельзя не видеть ее творческих достижений в укреплении государственности, экономики, армии, управления, и даже находил, что в народе пробудилось чувство независимости и достоинства.
В своих научных трудах по отечественной истории выступал с позиций позитивизма, отстаивал тезис о противоположности развития России и Запада, преувеличивал роль внешних факторов (войн) и иностранных заимствований в сфере культуры («Очерки по истории русской культуры», 1892—1895; «Главные течения русской исторической мысли», 1897; «Из истории русской интеллигенции», 1902). Исследуя причины и значение Октябрьской революции 1917 г., историк писал, что ее вызвали слабость российской государственности, негибкость и недостаточная сплоченность либеральных и демократических сил. События Октября 1917 г. называл катастрофой и не революцией, а большевистским переворотом. По его мнению, русская революция 1917 г. повторила многие черты Великой французской революции XVIII в. и, главное, отбросила Россию из XX столетия в XVII в. («История второй русской революции», Киев, 1919; 2-е изд. — София, 1921).