Происхождение неизвестно; первое упоминание о нем в Царственной книге относится к 1541 г., когда он будто бы ходатайствовал об освобождении князя Владимира Андреевича; но это известие не подтверждается показаниями других источников, и появление Сильвестра в Москве с большим основанием можно отнести к промежутку времени между 1543 и 1547 гг.: он или был вызван из Новгорода митрополитом Макарием, знавшим его как человека книжного и благочестивого, или же прибыл в Москву вместе с митрополитом.
Князь Курбский, увлеченный библейским образом пророка Нафана, обличающего царя Давида, рисует нам картину исправления молодого царя под влиянием Сильвестра. Еще более усилил краски своим риторизмом Карамзин, изобразив Сильвестра являющимся пред Иоанном в момент московского пожара 1547 г. «с подъятым, угрожающим перстом» и с пламенною обличительною речью.Как бы то ни было, влияние Сильвестра на молодого царя началось с 1547 г. Духовником царя Сильвестр не был, так как за время его близости к царю эту должность занимали другие лица; официального участия в церковных и государственных реформах лучшей поры деятельности Иоанна Сильвестр не принимал; воздействие его было неофициальное, через других выдающихся по своему положению людей. Благодаря его связям оно могло быть сильным: недаром же и для Иоанна, и для Курбского Сильвестр наряду с Адашевым являлся передовым вождем «избранной рады».
В 1553 г. начинается «остуда» царя Ивана к Сильвестру из-за дела о престолонаследии, возникшего во время болезни Иоанна; в 1560 г. Сильвестр окончательно удаляется от двора.Мотивом к такому окончательному повороту была смерть царицы Анастасии, происшедшая, по мнению царя, также по вине бояр. Когда друзей Сильвестра постигла опала, он сам удалился в Кирилло-Белозерский монастырь, где и постригся с именем Спиридона. Курбский утверждает в своей «Истории», что Сильвестр был сослан в заточение в Соловецкий монастырь, но это известие не подтверждается другими источниками. Остаток жизни он провёл в монастырях, исповедуя философию нестяжательства. Год смерти Сильвестра неизвестен: Голохвастов принимает дату 1566 г., но прочных оснований для нее не указывает.
Из собственных его сочинений известны два послания к князю Александру Борисовичу Шуйскому-Горбатому, одно — разъясняющее ему обязанности царского наместника, а другое — утешительное после опалы, а также послание к царю.Важнейшим трудом Сильвестра следует признать редакцию «Домостроя». В этом замечательном памятнике литературы XVI века несомненно Сильвестру принадлежит 64-я глава, «Послание и наказание от отца к сыну», называемая «Малым Домостроем» и отличающаяся преимущественно практическим характером.Что касается предшествующих глав «Домостроя», то они, вероятно, не были собственным произведением Сильвестра, а явились результатом постепенного накопления правил, касавшихся обязанностей религиозных и семейно-общественных, а также домашнего хозяйства. По мнению профессора Некрасова, «Домострой» сложился в Новгороде и изображает жизнь богатого человека. Это мнение встретило довольно веские возражения со стороны г-на Михайлова, который указал в «Домострое» много черт чисто московских, а те особенности, которые признавались г-ном Некрасовым исключительно новгородскими, наметил в сильной степени и в московском быту.
По содержанию «Домострой» делится на три части: 1) «о строении духовном»; здесь излагаются правила религиозного характера, рисуется аскетический идеал «праведного жития»; наставления регламентируют малейшие подробности духовной жизни, так что указывается даже, как содержать иконы в чистоте; 2) «о строении мирском» — ряд правил о том, как обращаться с женой, детьми, домочадцами; 3) «о строении домовном» — множество наставлений по части домашней экономии.