Предприимчивый, энергичный Изяслав II Мстиславич не принимал во внимание родовое старшинство. В Летописи ему приписывается высказывание: «Не место идет к голове, а голова к месту», то есть он считал, что наиболее достойный должен сам искать высшую должность. Все правление князя Изяслава прошло в непрерывных войнах за великое княжение. Искусный полководец, прославившись своими военными доблестями и хитростями, Изяслав истратил свой талант на междоусобные распри. Его роль в истории: именно он возглавил Юго-Западную Русь в борьбе с Северо-Восточной, а жители русской земли любили и уважали Изяслава с его сыновьями и не любили Юрия Долгорукого и его потомков.
Основным содержанием политики Изяслава Мстиславича как киевского князя стало противостояние с дядей — ростово-суздальским князем Юрием Долгоруким. В этой борьбе главной опорой Изяслава были братья Ростислав Смоленский, Святополк Новгородский, Ярополк Поросский, Владимир. Узами родства Мстиславичи были связаны с правящими домами Венгрии, Польши и Чехии (в Ипатьевской летописи сохранилась переписка Изяслава и венгерского короля Гезы II, женатого на сестре И. М. Евфросинии), что позволяло привлекать себе в помощь иностранные войска. Изяслав заключил союз с черниговскими князьями Владимиром и Изяславом Давидовичами, которые рассчитывали получить владения двоюродного брата Святослава Ольговича, ставшего одним из главных союзников Юрия Долгорукого.
Впервые упоминается в Лаврентьевской летописи под 1127, когда был посажен дядей Ярополком переяславским в Курске. В числе других князей он был послан отцом на Полоцкую землю и после изгнания полоцких князей посажен в Полоцке. По смерти Мстислава в 1132, когда киевский стол занял Ярополк переяславский, Изяслав был вызван им из Полоцка и посажен в Переяславле, но скоро Ярополк, во избежание неудовольствия братьев, вывел его насильно оттуда и дал ему Туров и Пинск в придачу к Минску, оставшемуся у Изяслава от прежней Полоцкой волости; в Переяславле был посажен Вячеслав Владимирович, но он недолго пробыл там и опять вернулся в Туров.
Лишённый волости, Изяслав ушел к брату Всеволоду в Новгород и оттуда они пытались напасть на дядю Юрия Долгорукого (1134), который был виновником отнятия Переяславля у Изяслава. Нападение не удалось. Тогда Мстиславичи вступили в союз с Ольговичами. Ярополк должен был уступить и дал Изяславу Владимир-Волынский.
В 1139 умер Ярополк, и Киев был захвачен Всеволодом Ольговичем. Всеволод, женатый на сестре Изяслава Марии, старался было войти в соглашение с ним и его братьями, но они отнеслись к нему недоверчиво. Попытка Всеволода напасть на Изяслава была неуспешна, и они наконец примирились. Вскоре Всеволод уступил Изяславу Переяславль. До смерти Всеволода (1146) они жили в дружбе, однако главными союзниками Изяслава оставались родные братья, в особенности Ростислав смоленский.
Перед смертью Всеволод завещал Киев брату Игорю Ольговичу и заставил Изяслава целовать ему крест, но лишь только Всеволод скончался, как Изяслав, по приглашению киевлян, двинулся к Киеву и овладел им. Игорь попал в плен. Дядя Изяслава Вячеслав Владимирович заявил было свои права на великое княжение, но поплатился за это изгнанием из Турова. Между тем на защиту Игоря стал брат его Святослав Ольгович, князь новгород-северский. Не располагая достаточными силами, Святослав обратился к Юрию суздальскому и стал звать его в Киев. Юрий охотно принял приглашение и между Изяславом с одной стороны, и Юрием со Святославом, с другой, началась война (1146).
Давидовичи черниговские сначала были в союзе с Изяславом, но потом изменили ему и соединились с Юрием (1147). Давыдовичи даже попытались вероломно захватить Изяслава в плен, однако он успел бежать. Известие об измене Давыдовичей вызвала в Киеве взрыв возмущения, которое обрушилось на пленного черниговского князя: 19 августа 1147 г. Игорь Ольгович был убит разъяренной толпой. Святослав Ольгович после этого сделался непримиримым врагом киевского князя. Изяслав, бывший князь волынский (пока Изяслав был великим князем, на Волыни продолжали править его брат Святополк и сын Ярослав), ориентировался на союз с католическими королевствами — Польшей и Венгрией; не случаен и его брак с грузинской царевной накануне смерти. Его противники — Юрий Долгорукий и Святослав Ольгович, опиравшиеся на союз с половцами — представляли собой враждебные Киеву силы Северо-Восточной Руси.
В 1147 году Изяслав собрал в Киеве Собор русских епископов для избрания Киевского митрополита без сношения с Константинопольским патриархом, что было каноническим нарушением. Указал на Климента Смолятича как на достойного занять митрополичий престол. Ряд русских епископов воспротивились воле князя, в частности новгородский епископ Нифонт, что вызвало церковную смуту и раскол, продолжавшийся до изгнания князя из Киева.
В 1148 году Изяслав перешел в наступление, осадил Чернигов и заставил Давыдовичей опять перейти на его сторону. Вслед за этим он прошел на север через Смоленск, где соединился с братом Ростиславом, и Новгород, где возвел на престол своего сына Ярослава, сместив брата — Святополка. Отсюда зимой 1148-49 гг. Изяслав вторгся в суздальские земли и опустошил их вплоть до Углича и Ярославля. Однако контрнаступление Юрия и Святослава в 1149 году было успешным: Изяславу изменил союзный князь Святослав, сын Всеволода Ольговича, его не поддержали киевляне, и 23 августа в битве у Переяславля Изяслав, Ростислав и Давыдовичи были разбиты. Изяслав бежал в Киев, но киевляне заявили, что у них нет средств защищать его, и Изяслав должен был бежать далее на Волынь. Получив помощь от поляков и венгров, Изяслав послал звать на киевский стол дядю Вячеслава, угрожая, в случае отказа, пожечь его волость. Но нападение пруссов на Польшу и угроза со стороны сильного галицкого князя Владимира Володаревича (Владимирко) заставили союзников Изяслава удалиться, и он принужден был вступить в переговоры с дядьями.
При посредстве Владимира Володаревича был заключен мир, однако ненадолго — Юрий не исполнил своих обязательств. В 1150 году Изяслав внезапно развязал новую войну и благодаря содействию черных клобуков и киевлян без особого труда захватил Киев. Юрий Долгорукий бежал за Днепр, а Вячеслав попытался захватить киевский престол, но Изяслав заставил дядю выехать в Вышгород.
Между тем Юрий соединился с Ольговичами и Давыдовичами, а с запада на Киев двинулся Владимирко Галицкий. При таких неблагоприятных обстоятельствах Изяслав задумал прикрыться правами Вячеслава на киевский стол и послал звать дядю в Киев. Обиженный Вячеслав сначала отказался, но потом согласился разделить власть с племянником. Однако Изяславу не удалось удержаться в Киеве, и он снова бежал на Волынь.
Зимой 1151 года Изяслав, получив вспомогательный отряд от венгерского короля Гезы II, снова выступил на Киев. Владимирко погнался за ним, но Изяслав искусным маневром обманул его и оторвался от погони. Юрий вынужден был снова покинуть Киев, а Изяслав призвал в Киев Вячеслава. Владимирко рассердился на нерасторопность союзников и прекратил военные действия. С этого момента и до смерти Изяслава дядя и племянник формально правили совместно (1151—1154), хотя все вопросы решались Изяславом. Юрий Долгорукий и после этого не хотел отказаться от своих прав на Киев: весной 1151 г. он переправился через Днепр, но при этом дважды потерпел поражение: под Киевом и на реке Руте. Во второй битве, особенно упорной, Изяслав был ранен, а после боя едва не убит своим воином, не узнавшим князя в лицо. Зато Изяслав одержал полную победу: Юрий сохранил на юге только Курск, в Переяславле Изяслав посадил княжить своего сына Мстислава, что косвенно означало намерение сделать его наследником вопреки правам старших князей.
В 1152 году Изяслав в союзе с венграми разгромил галичан и заставил их просить мира, но борьба с Юрием возобновилась в том же году. Юрий осаждал в Чернигове союзника Изяслава — Изяслава Давыдовича, но взять город не смог. Изяслав с союзниками осадил Новгород-Северский и заставил Святослава Ольговича заключить мир. В том же году Мстислав Изяславич победил половцев на реке Самаре, а Владимирко Галицкий умер. Юрий Долгорукий остался без союзников и оказался бессилен против киевского князя. В 1153 году Изяслав нанес поражение молодому галицкому князю Ярославу Владимировичу в сражении у Теребовля, но сам понес большие потери и велел перебить пленных. В 1154 году Изяслав женился второй раз (на грузинской царевне, дочери Деметрэ I) и вскоре умер (13 ноября 1154). Кончина Изяслава вызвала большое горе среди киевлян, а также среди тюркских союзников Киева — «черных клобуков» (берендеев и торков).
Будучи одним из старших внуков Владимира Мономаха, Изяслав немногим уступал в возрасте его младшим сыновьям и в силу лествичного права рисковал оставить своих потомков изгоями, если бы не занял великое княжение. Летопись приписывает ему изречение: «Не идёт место к голове, а голова к месту», то есть наиболее достойный должен сам искать лучшего княжения. Все правление Изяслава — искусного полководца, прославившегося своими военными хитростями — прошло в непрерывной войне за великое княжение. Его опорой в этой борьбе служили прежде всего жители Киевской земли (они симпатизировали Изяславу и его потомкам и враждебно относились к суздальским князьям).Изяслав был похоронен в храме основанного его отцом монастыря во имя вмч. Феодора Стратилата в центре Киева.
Первой женой Изяслава Мстиславича была Агнесса (ум. 1151). Её происхождение в летописях не указывается, но Н. Баумгартен на основании польских источников указал, что она была родственницей императора Священной Римской империи Фридриха I Барбароссы. Их дети:
Мстислав (1125/26 — 19 августа 1170) — князь Волынский, великий князь Киевский.
дочь ; муж: с 1143 Рогволод Борисович (ум. после 1171), князь Полоцкий.
Евдокия; муж: с ок. 1151 Мешко III Старый (1126/27 — 13 марта 1202), князь великопольский.
Ярослав (ок. 1132—1180) — великий князь Киевский.
Ярополк (ум. 7 марта 1168) — князь Шумский.