Впервые Адашев упоминается в 1547 г. на царской свадьбе. Большим влиянием на царя Адашев стал пользоваться вместе с благовещенским священником Сильвестром после страшных московских пожаров (в апреле и в июне 1547 г.) и народного возмущения родственниками Ивана Грозного боярами Глинскими.
Под его руководством были проведены в жизнь важные реформы, укрепившие центральную власть. Среди важнейших титулов и должностей были следующие: окольничий, начальник Челобитного приказа, постельничий и хранитель личного архива царя вместе с печатью «для скорых и тайных дел». Руководил работами по составлению официальной разрядной книги «государева родословца», редактировал материалы официальной летописи — «Летописца начала царства». С этого времени царь приблизил к себе Сильвестра и Адашева.
Благодаря своим талантам и преданности царю, Адашев оказался в числе руководителей «Избранной рады» — царских советников, мужей разумных и совершенных (Н. М. Карамзин), ставших фактически неофициальным правительством в 1540-1550-х гг. Созданная в 1549 г., Избранная рада (руководимая Адашевым, имевшим в ней статус думного дворянина) оттеснила на время Боярскую думу. Время Избранной рады, руководимой Адашевым, было периодом широкой и плодотворной деятельности и самого царя, и его правительства.
С именем Адашева и его правительства связан ряд реформ, укрепивших царскую власть (созван первый Земский собор, церковный Стоглавый собор, дарованы «уставные грамоты», упрочившие положение служилых людей). Вместе с другими членами Избранной рады, А. Ф. Адашев активно участвовал в разработке Судебника 1550 г. В эти же годы он был произведен в сокольничие.В начале 1550-х гг. продолжилось начатое в конце XV в. создание органов управления отраслями государственной жизни – приказов. Высшим контрольным органом – Челобитным приказом – царь поставил руководить Адашева.
Адашев лично рассматривал многие челобитные, поступавшие с мест. Источники сохранили его личные характеристики (суров, властен, не подчинявшихся ему заставлял приводить на службу, «сковав»).Он немало способствовал отмене системы кормлений и осуществлению военной реформы (созданию «избранной тысячи» воинов из дворян, которых обеспечивали землей под Москвой). Умный и энергичный исполнитель, он (как постельничий) был приближен к царю настолько, что стал хранителем его личного архива и государственной печати «для скорых и тайных дел».Около 1550 г. стал казначеем, возглавил финансовое ведомство.Постоянно участвовал в переговорах с иностранными послами, в том числе:с казанским царем Шиг-Алеем (1551 и 1552 гг.), ногайцами (1553 г.), Ливонией (1554, 1557, 1558 гг.), Польшей (1558, 1560 гг.), Данией (1559 г.).
Весной 1553 г. царь Иван IV серьезно заболел, составил духовную (завещание) и потребовал присягнуть своему малолетнему сыну Дмитрию. Царева воля была оспорена лишь двумя царедворцами – двоюродным братом царя старицким князем Владимиром Андреевичем и отцом А. Ф. Адашева окольничим Федором Адашевым. Лично А. Ф. Адашев присягнул на верность Дмитрию (как того хотел царь), но его отец объявил больному Ивану IV, что не желает повиноваться Романовым, которые будут управлять страной за малолетством Дмитрия.
В 1555-1556гг. Адашев вел переговоры, обосновывавшие присоединение к России Астраханского ханства. После удачного завершения этой миссии он настаивал на продолжении борьбы с крымскими татарами и развитии этого направления внешней политики. Однако Иван IV предпочел начать Ливонскую войну за выход к Балтийскому морю (1558-1584 гг.).Вместе с дьяком И. М. Висковатым руководил дипломатической подготовкой Ливонской войны 1558-1583 гг.
Способствовал заключению невыгодного для России перемирия с Ливонией весной 1559 г. В мае 1560 г. был послан воеводой в Ливонию. Адашев противился дальнейшей активизации войны, а также усилению влияния Захарьиных – родственников царицы, что могло явиться поводом для его опалы. В Юрьеве (Дерпте) был сначала взят под стражу, затем посажен под домашний арест и вскоре умер.
Увековечен на Памятнике 1000-летию России в Новгороде (1862 г.).