Образование получил в Царскосельском лицее, который окончил в 1828 с чином 10-го класса. Избрав дипломатическое поприще, в октябре 1838 поступил на службу в Азиатский департамент МИД. Изучал восточные языки и историю Востока, знакомился с находившимися в департаменте документами, касавшимися отношений России со странами Востока. С 1841 младший драгоман (переводчик) при российском консульстве в Яссах. В 1848—1850 дипломатический чиновник при командовании русских войск в Трансильвании. С 1850 1-й секретарь российской миссии в Константинополе (Турция), с 1851 по 1853 управлял консульством в Молдавии.
В 1853—1854 директор канцелярии полномочного комиссара в княжествах Молдавии и Валахии. В 1855—1856 состоял при Новороссийском и Бессарабском генерал-губернаторе. В 1856—1858 генеральный консул в Египте, в 1858—1863— в Молдавии и Валахии. В 1863—1869 чрезвычайный посланник и полномочный министр в Персии; умело противодействовал влиянию Англии. В 1869—1872 чрезвычайный посланник и полномочный министр в Швейцарии. В 1872—1875 чрезвычайный посол и полномочный министр при короле Швеции и Норвегии.
С декабря 1875 товарищ министра иностранных дел, сенатор и одновременно управляющий Азиатским департаментом МИД на правах директора. Один из ближайших сотрудников канцлера кн. A.M. Горчакова (жена Гирса — родная племянница канцлера), Гирс неоднократно, во время отсутствия канцлера, управлял министерством (а с 1879 фактически руководил МИД). В 1878—1881 внешнюю политику России во многом формировал военный министр Д.А. Милютин (по основным положениям Гирс поддерживал его позицию). В декабре 1876 избран почетным членом Петербургской АН. С 1879 статс-секретарь Е.И.В.
С марта 1882 министр иностранных дел и член Государственного совета. Обладая большим опытом практической работы, проводил стратегическую линию, отличавшуюся сдержанностью, осторожностью, склонностью к поиску компромиссных решений. Считал, что война и её последствия будут пагубными для самодержавия. В сближении России с Германией и Австро-Венгрией видел надёжное средство сохранения мира. Стремился сохранить Союз трех императоров, присутствовал на четырех встречах императоров России, Австро-Венгрии и Германии в 1879, 1881, 1884, 1885. Последним успехом этой политики Гирса явилсь заключение в 1887 «перестраховочного договора».
Поддерживал ориентацию российской внешней политики на продвижение в Азии. В продвижении России в Азию Гирс видел, во-первых, возможность некоторого возмещения за ближневосточные неудачи 1878, а во-вторых, известное средство ослабления позиций Англии не только в Азии, но и в Европе. Вместе с тем он опасался серьёзного обострения русско-английских отношений и в 1885 приложил немало усилий для того, чтобы избежать военного столкновения с Англией.
Определённая стабилизация отношений России и Великобритании, которую обеспечивал российско-германский союз, позволила Гирсу интенсифицировать переговоры с Персией, в результате которых в 1881 году заключена конвенция о разграничении между Россией и Персией территории к востоку от Каспийского моря (предусматривала также возможность проведения российских войск через российско-персидскую границу в Средней Азии). Это, в свою очередь, дало Гирсу возможность ускорить процесс т. н. афганского разграничения: в 1884 году к России добровольно присоединился Мервский оазис, затем подписан Лондонский протокол 1885 года, в 1887 году установлена российско-афганская граница между реками Герируд и Амударья.
Гирс считал необходимым поддерживать статус-кво на Балканах. Во время восстания в Восточной Румелии 1885 года организовал активное дипломатическое давление на Османскую империю, предотвратив турецкую интервенцию в Болгарию. Убедил императора Александра III отказаться от объявления войны Болгарии.
Политика Гирса подвергалась критике со стороны как военного министерства, так и видных дипломатов (П.А. Сабуров, Н.П. Игнатьев, А.Г. Жомини), а также весьма влиятельного редактора газеты «Московские ведомости» М.Н. Каткова; антигермански настроенные круги в России ставили в упрек Гирсу его нерусское происхождение и лютеранское вероисповедание (хотя женат он был на православной, его дети были православные). Император Александр III, поддерживая действия Гирса. После охлаждения русско-германских отношений после отставки канцлера Бисмарка и назначения на этот пост Л. Каприви (1890) Гирс признал необходимость сближения с Францией, хотя лично был против этого. Участвовал в поэтапном оформлении русско-французского союза (дипломатическое соглашение 1891, военная конвенция 1893, подписанная Гирсом по прямому указанию Александра III).
Гирс способствовал активизации российской внешней политики на Дальнем Востоке. По его мнению, укрепления позиций России в регионе можно было добиться, прежде всего обеспечив развитие внешнеэкономических связей и устойчивых дружественных отношений с Китаем и Японией. Однако Гирс полагал, что политика России должна быть направлена на отстаивание независимости Кореи, что, по его мнению, явилось бы гарантией политической стабильности в регионе. В результате был подписан Сеульский договор 1884 года, а в 1888 году приняты правила сухопутной торговли между Россией и Кореей. С началом китайско-японской войны 1894-1895 годов Гирс счёл целесообразным воздержаться от вмешательства в конфликт, но попытаться склонить стороны к миру. Отмечал, что российская военная экспансия в регионе приведёт к столкновению с Японией.
Удостоен всех высших российских орденов, в том числе Св. Александра Невского (1883), Св. Владимира 1-й степ. (1888), Св. Апостола Андрея Первозванного (1894). Скончался в С.-Петербурге на 75-м году жизни.
По свидетельству современников, Гирс отличался добротою, мягкостью, доступностью, вежливым обращением.
«Катков довольно горячо позволил себе заметить, что Гирс не может пользоваться доверием публики хотя бы уже потому, что носит нерусское имя.
– Я знаю, – сказал государь, – что его считают иностранцем; это очень удручает его, и уже как усердно старается он выставить себя русским. При теперешних обстоятельствах он для меня как нельзя более пригоден. Если бы война когда-нибудь возгорелась, что я считаю великим бедствием, то это будет война продолжительная, беспощадная; было бы безумным отважиться на неё, не приготовившись как нужно; поневоле надо медлить, стараться выиграть время, не надо зарываться, а Гирс такой человек, что никогда не зарвётся; осторожность – драгоценное в нём качество».
— ( Евгений Феоктистов, «За кулисами политики и литературы»)
***
На должности министра иностранных дел Николай Гирс выглядел несколько обособленно среди прочих правительственных чиновников Александра III. Он занимал умеренную, спокойную и либерально-западническую позицию, что постоянно вызывало недовольство как «слева», так и «справа». Однако именно взвешенность и осторожный подход, стремление прежде всего обеспечить России мир с помощью всех средств, доступных дипломатии, ценились Александром III в деятельности Гирса, но они же вызывали нападки на министра, доходившие до настоящей травли «инородца», особенно в московской консервативной прессе.
С июля 1886 года во главе общественной кампании критики прогерманского курса российской дипломатии стали органы печати, возглавлявшиеся М. Н. Катковым, редактором влиятельной консервативной газеты «Московскія Вѣдомости». Катков, критикуя то, что он считал двурушничеством внешней политики германского канцлера Бисмарка, обвинял Гирса в чрезмерной уступчивости перед нажимом Германии и Австро-Венгрии, и говорил, что благодаря усилиям Гирса существует не русское Министерство иностранных дел, а «Министерство иностранных дел в России».
После очевидной неудачи балканской политики страны в 1885—1886 годах, требования отставки Гирса и назначения «русского министра» (на эту роль тогда предполагался глава Азиатского департамента Иван Зиновьев) стали особенно настойчивыми. Однако если в наступлении на Министерство финансов консерваторам удалось добиться успеха (и под их давлением Николай Бунге был заменён их выдвиженцем Иваном Вышнеградским), то попытка повлиять на руководство внешней политикой в конце концов вызвала гнев Александра III. В марте 1887 года, выведенный из себя очередной статьёй «Московских ведомостей», царь распорядился сделать им официальное предостережение; но курс политики императора на сближения с Францией продолжился.
Когда в том же марте 1887 года в Гатчине состоялась последняя встреча Александра III и Каткова, идеолог московских правых тем не менее по-прежнему не отступился от своих нападок и вполне в прежнем духе продолжил попытки повлиять на решение императора.