В 1526 году Елена Глинская была выбрана невестой великого князя Василия III, который развёлся с первой женой по причине отсутствия у неё детей. Елена родила Василию двоих сыновей — Ивана и Юрия.
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в деле укрепления центральной власти во время правления Ивана III и Василия III, преодоление удельной раздробленности не было окончательно завершено. Пред смертью Василий III говорил боярам: – Приказываю вам княгиню Елену и детей своих; послужите княгине моей и сыну моему,великому князю Ивану, и поберегите государство русское и все христианство (весь народ) от всех его недругов: от бесерменства (мусульманства) и от латинства и от своих сильных людей. На случай крамол и усобиц великий князь завещал великую княгиню, сделавшуюся правительницей, и сына-государя на попечение трем приближенным боярам: Михаилу Юрьеву-Захарьину, Михаилу Глинскому да Ивану Юрьевичу Шигоне Поджогину.
Дядя Елены, князь Михаил Львович, был крупным государственным деятелем великого княжества Литовского. После поражения мятежа Глинских бежал вместе с родственниками в Москву. Среди беженцев была и юная Елена. Михайла Глинский, конечно, рассчитывал на руководство государством при племяннице. Он осмеливается возмутиться положением, которое великая княгиня предоставляет Овчине-Телепневу-Оболенскому. Мало того, делает великой княгине прилюдный выговор. Глинский немедленно попадает в темницу и почти сразу кончает в ней свои дни.
После смерти в декабре 1533 г. великого князя Василия III престол перешёл к его трёхлетнему сыну Ивану. Фактически правительницей сделалась мать малолетнего Ивана IV Елена Глинская.
В самой думе боярской происходили в начале правления интриги: из Серпухова со службы бежали в Литву князь С. Ф. Бельский и окольничий И. В. Ляцкий (из рода Кобылы); в соучастии с ними были обвинены и взяты за это под стражу князь И. Ф. Бельский, князь И. М. Воротынский, князь Б. Трубецкой, боярин М. Ю. Захарьин (последний был отдан на поруки); через несколько дней, 19 августа 1534 г., заключен был дядя Елены, князь М. Л. Глинский; соучастником его летопись называет М. С. Воронцова. Князь С. Ф. Бельский выражал надежду добыть себе не только удел бельский, но также рязанский, так как отец его был женат на княжне рязанской.
Правительство было серьезным образом встревожено отъездом Бельского и Ляцкого; в новгородской области жителей приводили даже второй раз к присяге. События эти были отголоском удельных отношений; но следует отметить, что стремление сохранить удельные отношения высказаны были почти исключительно князьями, выходцами из Западной Руси, которые сравнительно еще недавно стали слугами московского государя; рядом с ними участниками смуты являются также представители старинного московского боярства Захарьин, Воронцов и Ляцкий; поведение этих лиц должно быть объясняемо личным недовольством их против нового правительства; при покойном великом князе Василии Захарьин был одним из приближеннейших бояр. Из князей Северо-восточной Руси только один князь А. М. Шуйский замешан был в деле князя дмитровского Юрия Ивановича; все же остальные члены рода Шуйских явились деятельными пособниками Елены в подавлений удельных смут.
Таким образом, первым попытался захватить власть Юрий Иванович Дмитровскнй – брат Василия III, но был арестован. Была пресечена и попытка дяди Елены – Михаила Глинского. Среди группы доверенных бояр главную роль начинает играть ее фаворит – боярин Иван Овчина-Телепнев-Оболенский. В 1537 г . вспыхивает уже открытый мятеж другого дяди – великого князя Андрея Ивановича Старицкого, предъявившего свои претензии на престол. Не поддержанный даже у себя в княжестве и «отъехавший» в Новгород, Андрей Старицкий в сражении потерпел поражение от московского войска, возглавлявшегося Овчиной-Телепневым-Оболенским. После этого его заманили в Москву, где арестовали и «уморили» в тюрьме «шляпой железной». Старицкий удел был присоединен к Москве.
В правление Глинской большую роль в государственных делах играли князь И. Ф. Телепнёв-Овчина и митрополит Даниил. Был проведен ряд реформ, в целом продолжавших политику прежних великих князей.В этой политике правительство Елены находило опору в широких кругах дворянства, используя также поддержку городов. К этому времени относится начало важнейшей реформы местного управления – губной реформы (первые губные грамоты относятся к октябрю 1539 г.). Сущность реформы сводилась к тому, что важнейшие уголовные дела, касавшиеся «ведомых лихих людей», отныне изымались из компетенции наместников и волостелей и передавались в руки уездного дворянства, выборные представители которого («излюбленные головы», или губные старосты) становились во главе карательных органов на местах. Реформа проводилась ещё не повсеместно, а в отдельных округах («губах»), по челобитью местного дворянства и верхушки посадских людей.
Возросшую роль городов как центров обороны страны от нападений извне отражала градостроительная политика правительства Елены Глинской. Наиболее населённая часть посада Москвы была опоясана каменными стенами Китай-города. В течение 1534—1538 гг. развернулось строительство крепостных сооружений во многих русских городах. Были возведены укрепления в Балахне, построены Темников, Пронск, Буй-город и Любим. Все эти крепости защищали русские земли от набегов крымских и казанских татар. Западная граница государства прикрывалась новыми городами-крепостями Себежем, Велижем, а также отстроенными укреплениями Стародуба и Почепа.Строительство городских укреплений содействовало росту безопасности русских городов.
Важное значение имела также денежная реформа. Основная монета до этого времени – деньга – существовала в двух вариантах: московская и новгородская. В 1535 г . «отставиша торговати старыми деньгами» и «начаша торговати деньгами новыми, копейками» (на них был изображен всадник с копьем). Таким образом, произошло установление единой монетной системы, а также унификация чеканки монеты. Выпуск монет был сконцентрирован в руках государства. Таким образом, введение государственной монополии стало основой создания устойчивого выпуска монет. Это позволило получать дополнительный доход, использовавшийся для погашения экстренных расходов, в частности, строительства крепостей в 1530-е гг. и финансирования многочисленных военных операций во второй половине XVI века.Кроме того, правительство Елены Глинской проводит мероприятия по укреплению армии.В делах внешней политики Елена и бояре утвердили дружественные отношения со Швециею, Ливониею, Молдавиею, с князьями ногайскими и с царем астраханским.
Ее правление проходит почти в непрерывных мятежах различных княжеско-боярских группировок.Жертвой этой борьбы (в которой Елена Глинская тоже принимала участие) в конечном итоге стали она сама и Овчина-Телепнев. В 1538 г . Елена умерла 4 апреля 1538 года. По слухам, была отравлена Шуйскими; данные исследования её останков указывают на предположительную причину смерти — отравление ядом (ртуть). Но факт отравления до сих пор не признан историками как бесспорный. Похоронена в Кремле, в Вознесенском женском монастыре.
После этого власть переходит к боярским группировкам Шуйских и Бельских. Начинается период боярского правления (1538-1547), в течение которого во главе государства находятся то одни, то другие. Впрочем обе группировки пытались проводить внутреннюю политику своих предшественников: в частности, по-прежнему шла губная реформа. Но бесконечная борьба за власть сводила на нет все их усилия и в итоге привела к устранению их самих. Шуйских и Бельских в 1544-1547 гг. сменяют Глинские, разворовывают казну; начинаются волнения в Новгороде, Пскове, Москве. Положение дестабилизируется. Реальная власть постепенно сосредоточивается у представителей старомосковского боярства – Захарьиных. Растет и недовольство боярским правлением в среде московских горожан.