Зимой 1168 года Мстислав возглавлял организованный отцом поход коалиции князей на Киев. Киевский поход 1169 года — военная кампания, в результате которой коалиция из одиннадцати русских князей, возглавляемая Мстиславом Андреевичем, взяла штурмом Киев и подвергла его двухдневному разграблению.
Мстислав Изяславич после трех дней осады бежал из Киева с небольшой дружиной, бросив семью. Впервые Киев был захвачен вооруженной силой при сопротивлении горожан. Два дня победители грабили город и набирали в плен мирных жителей. У Андрея Боголюбского с сыном не было желания княжить в разоренном Киеве, Мстислав посадил на киевском столе дядю — Глеба Юрьевича переяславского, а сам с войском вернулся во Владимир.
Впервые князь, завладевший Киевом, не стал править в нём сам и не передал его старшему родственнику, а передал своему ставленнику, отделив, как писал Ключевский, старшинство от места.Связь между киевским княжением и статусом самого сильного князя отныне стала необязательной. В последующее время старшие суздальские и волынские князья предпочитали передавать Киев своим второстепенным родственникам, а черниговские и смоленские — чаще правили лично, в том числе в соправительстве. Тем не менее, реальное значение города неуклонно снижалось. Накануне и первое время после монгольского нашествия в Киеве уже не было князей, и управление осуществлялось наместниками.
Следующей зимой Андрей Юрьевич послал Мстислава на Новгород выгонять сына Мстислава Изяславича — Романа. Мстислав соединился со смоленскими, рязанскими и муромскими войсками. После опустошения Новгородской земли союзники подошли к Новгороду, сделали четыре приступа, но взять город не смогли. В лагере осаждающих начались болезни и конский падеж, Мстислав вынужден был отступить: многие умерли по дороге, другие попали в плен новгородцам, часть войска кое-как добралась домой. Пленных было так много, что новгородцы продавали их по две ногаты за человека. Андрей вскоре добился покорности новгородцев, установив торговую блокаду и оставив Новгород без хлеба, не потеряв при этом ни одного человека.
Зимою 1172 года Андрей Боголюбский отправил Мстислава на болгар, с которым должны были соединиться сыновья муромского и рязанского князей. Вассалы Андрея собирались в поход крайне неохотно, по выражению летописца «идучи не идяху». В Суздальской земле и среди зависимых от Андрея Юрьевича княжеств зрело недовольство самовластным и воинственным князем. В устье Оки Мстислав с рязанским и муромским княжичами две недели дожидались воеводу Бориса Жидиславича с войском и, не дождавшись, решились ехать с небольшой дружиной. Русские взяли шесть сел и город, мужчин перебили, женщин и детей забрали в плен. Болгары, узнав, что князья пришли с малыми силами, собрали шесть тысяч человек рати и погнались за русскими, но, не дошедши до них 20 верст, возвратились. Умер Мстислав Андреевич 28 марта 1173 года, похоронен в церкви святой Богородицы во Владимире.