Став царем (c 1606 по 1610), подавил восстание И. И. Болотникова, усилил закрепощение крестьян. Борясь с польскими интервентами и Лжедмитрием II, заключил союз со Швецией, который привел к шведской интервенции. После низложения насильственно пострижен в монахи, затем выдан Польше. Умер в плену у поляков.
Потомки старшего брата Александра Невского , Андрея II Ярославича , Шуйские всегда держались в верхних слоях московского боярства и даже в эпоху опричнины, благодаря верной службе в «новом дворе» государевом, постоянно встречаются в почетных должностях. С 1580 г. имя князя Василия начинает попадаться в разрядах; в 1581 и 1583 годах он был в числе воевод, но в 1583 г. царь почему-то взял за него поручительство со всех его братьев.
При царе Федоре князь Василий получил сан боярина, но, не выдаваясь ни как ратный воевода, ни как муж совета, не приобрел влияния, заслоненный в думе другими представителями его рода. Весной 1585 г. он был послан на воеводство в Смоленск, где и оставался до 1587 г. Опала, постигшая Шуйских и их единомышленников за челобитную царю о разводе с Ириной , коснулась и Василия, но скоро он был возвращен в Москву.До 1590 г. его имя не встречается ни в списках воевод при полках и по городам, ни в числе приглашенных к царскому столу, ни среди участников дипломатических переговоров.
В 1591 году он был отправлен в Углич для ведения следствия о загадочной смерти царевича Дмитрия. Шуйский признал причиной смерти царевича самоубийство. В докладе следователей, объяснивших смерть царевича случайным поранением в припадке падучей и обвинивших Нагих в произведенной смуте и совершенных убийствах, многие историки готовы видеть подтасовку показаний, произведенную Шуйским с целью добиться расположения не благоволившего к нему правителя. Дальнейшая служба князя Василия при царе Федоре не свидетельствует о росте его влияния при дворе. И при царе Борисе, занимая третье вообще и первое среди Шуйских место в думе государевой, Василий не играл крупной роли. Борис, подозрительно относившийся к боярству, то держал Шуйского в большом почете, то удалял его от двора (в 1600 — 01 годах, например, Василий был воеводой в Новгороде), не позволял ему жениться (вторым браком); по некоторым известиям, даже снимали допросы с лиц, бывавших у Шуйских.
В 1605 г. Борис Годунов назначил Шуйского воеводой и отправил сражаться против самозванца. Лжедмитрий был разбит при Добрыничах, но московское войско вместо того, чтобы довершить разгром неприятеля, долго и безуспешно осаждало Рыльск и Кромы. После смерти Бориса, царем стал его сын Федор. Новое правительство отозвало Мстиславского и Шуйского в Москву, поскольку их неумение или нежелание истребить претендента к этому времени всем стало очевидно.
1 июня 1605 г. в Москву прибыли послы Лжедмитрия и зачитали грамоту с призывом к присяге царю Дмитрию Ивановичу. Шуйский, единственный человек, знавший настоящую судьбу царевича, будто бы заявил, что тот действительно мог спастись. Однако и до, и после этого Василий публично заявлял, что сам хоронил Дмитрия. Из-за этого Лжедмитрий даже отдал его под суд, но Земский собор в последний момент заменил казнь ссылкой, а все имения Шуйского были конфискованы. Однако уже 30 июля 1606 г. во время коронации Лжедмитрий объявил амнистию всем опальным. Василию даже разрешили обручиться с молодой княжной Марией Петровной Буйносовой-Ростовской.
Получив назад свои богатства, Шуйский встал во главе заговора против самозванца. Заговорщики действовали успешно, ловко пользуясь недовольством в разных слоях общества, не пренебрегая клеветой для усиления этого недовольства. Шуйские пустили в ход свои давние связи с торговыми кругами Москвы, вызвали в столицу массу челяди; на сторону заговора были привлечены приготовленные к походу служилые люди; в решительный момент выпустили заключенных.
В ночь с 16 на 17 мая отряд мятежников окружил Кремль, никого не впуская и не выпуская. Около четырех часов ночи ударил набат, и толпы народа хлынули на Красную площадь. Лжедмитрий попытался спастись из дворца, но упал на каменную мостовую и сильно расшибся. Стрельцы, не участвовавшие в заговоре, подобрали его еще живого, но помочь не смогли. Лжедмитрий был убит. После этого началась резня поляков, прибывших в Москву на свадьбу Лжедмитрия и Марины Мнишек. Шуйскому потребовалось много сил, чтобы утихомирить восставших.
После успеха восстания нужно было озаботиться об избрании нового государя. Утром 19 мая на Красной площади собрались дворяне, духовенство и простолюдины, чтобы избрать патриарха (поддерживавший Лжедмитрия Игнатий был свергнут в один день с ним). Однако из толпы закричали, что царь нужнее патриарха. Тут же было названо имя Василия Шуйского. Спорить с толпой никто не посмел. Так Василий был даже не избран, а выкрикнут на царство. Василий целовал крест, что не будет без суда никого приговаривать к смерти, не будет отбирать вотчины у родственников преступника, не будет слушать доносов и будет править с помощью общего совета бояр.
По всей стране были разосланы грамоты (начиная с 20 мая) с подтверждением того, что Лжедмитрий был самозванцем и с перечислением его преступлений. Писали о его тайных обещаниях королю относительно передачи спорных земель, о намерении ввести католичество, о желании перебить всех бояр. От имени царицы Марфы и Михаила Нагого разослана была особая грамота, в которой те прямо отрекались от Дмитрия и объявляли его самозванцем. Василий объявлял, что вступил на престол «»по коленству своему»», но вместе с тем, говоря заведомую неправду, присовокуплял, что его молили «»быти на Московском государстве государем»» высшие духовные и светские чины и дворяне». Он поторопился, даже не выждав избрания патриарха, освятить свою власть венчанием на царство.
Данный стране в цари кучкой приверженцев, мало популярный в народе, новый царь хорошо сознавал непрочность своего положения и с большой поспешностью принялся всеми средствами укреплять его.
1 июня 1606 г. 53-х-летний Василий был венчан на царство. Сразу вслед за тем был возведен на престол новый патриарх – бывший казанский митрополит Гермоген, известный своим сопротивлением неправославным поступкам Лжедмитрия. Первым делом царь привез из Углича и выставил на всеобщее обозрение останки царевича Дмитрия, чтобы подтвердить его смерть. Однако смута на этом не закончилась.
Князь Григорий Шаховской, сосланный в Путивль, стал распространять там слухи о том, что Дмитрий Иванович все-таки жив. Вслед за тем поднялась вся Украина, где никогда не было недостатка в удальцах. В Польше объявился беглый казак Иван Болотников, заявивший, что был за границей и встречался там с Дмитрием. Шаховской дал Болотникову небольшой отряд, и под его знамена быстро стали собираться люди. Жители многих порубежных городов целовали крест Дмитрию. Осенью 1606 г. Болотников двинулся на Москву. Города сдавались ему один за другим, и 2 декабря он был уже в Коломенском. Шуйского спасло то, что в повстанческой армии произошел раскол. Дворяне были возмущены тем, что крестьяне и холопы хотели быть наравне с ними. Да и Дмитрия, за которого они воевали, что-то не было видно. Первыми из повстанцев на сторону Шуйского перешли Ляпуновы, за ними последовали другие. Болотников был разбит юным князем Михаилом Васильевичем Скопиным-Шуйским и ушел в Калугу.
В 1607 г. Гермоген пригласил в Москву бывшего патриарха Иова. Тот разрешил всех христиан от присяги, данной Борису Годунову и Самозванцу и убеждал прекратить вражду и раздоры и верно служить недавно избранному царю. Останки Бориса, его сына Федора и жены Марии были торжественно перезахоронены в Троице-Сергиевом монастыре. Этим Василий хотел добиться примирения с прошлым и узаконить свою власть. Однако с наступлением лета Болотников снова начал собираться с силами. Кроме того, на Волге появился очередной самозванец, Илейка Муромец, называвший себя царевичем Петром, никогда не существовавшим сыном Федора Ивановича. В Туле войска Болотникова и «Петра» соединились и двинулись на Калугу. Шуйский лично возглавил стотысячное войско и оттеснил повстанцев обратно в Тулу. Те несколько раз писали в Польшу Мнишеку с просьбой прислать хоть какого-нибудь «царевича Дмитрия», но самозванец нашелся сам собой.
Происхождение второго «Дмитрия» еще более туманно, чем первого. Кто он был на самом деле – неизвестно. Он нисколько не походил внешне на Лжедмитрия I, был груб и невежествен, словом – типичный авантюрист, за что получил в народе прозвище Вор. Тем не менее, вокруг него стали собираться люди. Шуйский тем временем осаждал Тулу. Он запрудил реку Упу. В городе начался голод, и мятежники сдались. «Петра» повесили немедленно. Болотникова сослали в Каргополь и там утопили. Шаховского сослали на Кубенское озеро в глухой монастырь. Шуйский торжественно вернулся в Москву и 17 января 1608 г. женился на Марии Буйносовой-Ростовской, с которой был давно обручен. Ради прихотей молодой жены он стал пренебрегать государственными делами.
Тем временем Лжедмитрий II двинулся на Москву. Повторилась ситуация, бывшая с Лжедмитрием I и Болотниковым. Города сдавались ему один за другим. 1 июня войско приблизилось к Москве и встало лагерем в Тушино. Шуйский избегал решительного сражения и рассчитывал на помощь иноземцев, для чего отправил племянника Михаила Скопина-Шуйского в Новгород для переговоров со шведским королем Карлом IX, давним противником Польши. Однако переговоры велись очень медленно. Тем временем польские отряды начали покидать Тушино и разорять окрестности Москвы. Однако неожиданно они встретили сопротивление со стороны Троице-Сергиевого монастыря и небольших городов. Бесчинства тушинцев привели к тому, что ранее верные им города – Галич, Кострома, Владимир, Белоозеро, Ярославль и другие – стали переходить на сторону Шуйского. Уловив перемену настроения в обществе, Шуйский стал напрямую обращаться к отдельным городам, призывая их сохранять единство. Однако даже в Москве положение его было непрочным. В народе его не очень любили, но и менять на кого-то другого не хотели. Тем не менее, в феврале 1609 г. был создан заговор, однако бунтовщики оказались плохо организованы. Они не смогли убедить народ и патриарха Гермогена, что Шуйский был выбран царем незаконно. Даже сам Василий не побоялся выйти к заговорщикам и обвинить их в клятвопреступлении. Видя отсутствие поддержки со всех сторон, те бежали в Тушино.
Весной 1609 г. в Москве начался голод. Из-за осады было невозможно подвезти хлеб. Цены на продукты выросли. Чтобы сбить их, Шуйский приказал продавать хлеб из своих житниц задешево. К тому же увенчались успехом переговоры со Швецией, и из Новгорода к Москве двинулась армия под командованием Делагарди. Одновременно вверх по Волге по направлению к Москве двинулся из Астрахани боярин Федор Шереметьев. Судьба самозванца должна была вот-вот решиться, но перед Василием вставали уже новые проблемы.
В сентябре 1609 года польское войско под командованием короля Сигизмунда осадило Смоленск. По приказанию короля к нему выехали «тушинские» поляки. Самозванец тайно выехал в Калугу, а часть его сторонников перешла к Шуйскому.
Большинство русских чиновных тушинцев, с нареченным патриархом Филаретом и Михаилом Салтыковым во главе, решили просить у Сигизмунда сына его на престол московский. 4 февраля под Смоленском были подписаны условия, на которых Сигизмунд и послы тушинцев договорились воцарить в Москве Владислава . Значительная часть поляков поступила в войско короля; оставшиеся, не чувствуя себя в силах держаться под Москвой, зажгли опустевший лагерь и ушли к западу (в начале марта 1610 г.).
Тушино пало, Москва освободилась от осады и 12 марта радостно встретила Скопина-Шуйского, на которого смотрели как на освободителя и от которого ждали дальнейших подвигов во славу родины. Пылкий Ляпунов еще раньше присылал молодому герою предложение воцариться на Москве.
Неожиданная смерть Скопина (25 апреля), в которой молва обвиняла жену царского брата Димитрия, а Ляпунов, открыто — самого царя, лишила Шуйского последней опоры. В Москве к его прежним врагам прибавился еще Филарет Романов. Ляпунов поднял настоящее восстание, замыслив возвести на престол князя В. Голицына.
Смута разгорелась с новой силой. Дмитрий Шуйский был разбит под Смоленском. Лжедмитрий II снова двинулся на Москву и встал в Коломенском. Прокопий Ляпунов поднял Рязанскую землю. Он договорился с «тушинцами», что в случае свержения Василия те отступятся от своего Вора. Захар Ляпунов и Василий Голицын готовили заговор в Москве. 17 июля они собрали народ на Красной площади и стали уговаривать людей идти бить челом Василию, чтобы тот оставил трон. Князь Воротынский объявил царю волю москвичей, и тот был вынужден согласиться. Он положил царский посох и немедленно выехал из Кремля вместе с женой в свой прежний боярский дом.
Опомнившись на другой день под насмешками тушинцев, предлагавших теперь в цари Москве своего Димитрия, некоторые стали думать о возвращении престола Шуйскому; на этом стоял и патриарх Гермоген, но враги низложенного насильно постригли его в монахи (19 июля) и заключили в Чудов монастырь. Гермоген, однако, не признал этого пострижения и еще надеялся возвратить Шуйскому корону.
Свергнув Шуйского, бояре начали переговоры с поляками. Они были вынуждены согласиться на избрание царем польского королевича Владислава. Подошедший к Москве Жолкевский, понимая, как опасно для успеха Владислава присутствие в Москве Шуйского, потребовал выдачи его с братьями, под предлогом создаваемых ими смут. Не добившись этого, он, вопреки Гермогену и его единомышленникам, настоял на переводе невольного инока поближе к польской границе, в Иосифов Волоколамский монастырь, а его братьев — в крепость Белую. Уходя из России, он захватил их всех с собой и 31 октября представил под Смоленском Сигизмунду как военнопленных.
В октябре 1611 г., по взятии Смоленска, Шуйского как самого знатного русского пленника доставили в Варшаву и заставили целовать руку королю. Вместе с братьями его заточили в Гостынском замке под Варшавой, определив неплохое содержание. Там Василий и скончался 12 сентября 1612. Через несколько дней там же умер его брат Дмитрий. Третий брат, Иван Иванович Шуйский, впоследствии вернулся в Россию. В 1635 г. по просьбе царя Михаила Фёдоровича останки Василия Шуйского были возвращены поляками в Россию. Василия погребли в Архангельском соборе Московского Кремля
Василий Шуйский был женат дважды. Первый брак его оставался бездетным, после он долго ходил холостяком. От второго, состоявшегося уже после вступления на престол, он имел лишь двоих дочерей, которые умерли во младенчестве.
1-я жена: княжна Елена Михайловна Репнина (ум. 1592). Возможно, брак закончился разводом;
2-я жена (с 1608): княжна Мария Петровна Буйносова-Ростовская.