Младший сын молдавского господаря Константина Кантемира и Анны Бантыш, происходившей из древнего боярского рода. Женат первым браком на Кассандре Кантакузин, происходившей из рода византийских императоров. Учителем и воспитателем Кантемира был образованный монах И. Какавела, автор учебника логики и ряда антикатолических сочинений. В ноябре 1688 Кантемир в качестве заложника отправлен в Стамбул, где встречался с учеными патриаршей Греко-латинской академии, изучал греческий, латинский, арабский и турецкий языки, слушал лекции по истории, философии, богословию. На формирование мировоззрения Кантемира оказали влияние работы философов Антония и Спандони, натурфилософские идеи Мелетия Артского. Вернувшись через три года в Молдавию, Д.К. Кантемир принял участие в осаде крепости Сорока, занятой польскими войсками (1692). После смерти отца (1693) избран боярами господарем Молдавии, однако в результате происков валашского правителя Константина Брынковяну его кандидатура не была утверждена султаном Ахмедом И. Кантемир вновь уехал в Стамбул, где пробыл до 1710 (с небольшими перерывами) представителем молдавского господаря при султанском дворе.
В 1697 участвовал в битве при Зенте (ныне — Сента, на реке Тиса), завершившейся поражением турецкой армии от австрийских войск. Завязал дружеские отношения с известным турецким ученым Саади Эффенди, послами России (П.А. Толстым), Голландии (Я. Кольером), Франции (Ш. Ферриолем). В 1710 султаном назначен господарем Молдавии с обязательством подготовки молдавской армии к войне с Россией, наведению мостов и переправ через Дунай, устройства зимних квартир для остатков разгромленной при Полтаве шведской армии Карла XII, наблюдения за действиями Брынковяну, подозревавшегося в измене Порте. Кантемир, стремившийся к освобождению Молдавии от османского ига, направил в Россию тайного посла Штефана Луку, вступившего в переговоры с Петром I о совместной борьбе с Турцией. В 1711 при; участии Кантемира составлен проект договора о добровольном вхождении Молдавии в состав России на правах автономии, об установлении на ее территории наследственной монархии Кантемиров и др. Призывал населении Молдавии к поддержке Прутского похода 1711. После заключения Прутского мира 1711 вместе с семьей покинул Молдавию. В августе 1711 пожалован титулом светлейшего князя, землями и имениями, домом в Москве и ежегодной пенсией в 6 тыс. руб.
С 1713, после смерти жены, жил в Москве, где поддерживал связи с Феофаном Прокоповичем, В.Н. Татищевым, князем A.M. Черкасским, князем И.Ю. Трубецким, Б.П Шереметевым. Пригласил на должность секретаря и воспитателя своих детей литератора И.И. Ильинского. Научные труды Кантемира обрели европейскую известность. В 1714 избран членом Берлинской Академии наук. В 1719 женился на княгине А.И. Трубецкой (свадебный венец над его головой держал сам Петр I). Перебравшись с семьей в Санкт-Петербург, стал советником государя по делам Востока, вошел в число ближайших сподвижников императора. В Персидском походе 1722 заведовал государственной канцелярией. По инициативе Кантемира организована специальная типография с арабским шрифтом, в которой опубликовано обращение Петра I к народам Кавказа и Персии. В перерывах между военными действиями предпринял ряд географических, исторических, археологических исследований, собирал материалы по истории Дагестана, изучал древние памятники Дербента.
Кантемир известен как автор философских, исторических и филологических работ. К числу философских сочинений Кантемира относятся «Диван, или Спор мудреца с миром» (1698), «Метафизика» (1700), «Всеобщая сокращенная логика» (около 1700), «Исследование природы монархий» (1714), «Темные места в Катехизисе» (1720). Философские воззрения Кантемира претерпели эволюцию от теологического идеализма к рационализму и стихийному материализму. Атомистические взгляды сочетались с деистическим пониманием соотносимости Бога и природы, души и тела. Кантемир утверждал, что мир развивается по объективным законам, предопределенных Богом, однако человек с помощью науки может изучать тайны мироздания. Исторические труды Кантемира посвящены в основном Оттоманской Порте и Молдавии («История возвышения и упадка Оттоманской империи», 1714-1716; «Описание Молдавии», 1716; «Жизнь Константина Кантемира», 1716-1718; «События в жизни Кантакузинов и Брынковянов», 1717-1718; «Система, или Состояние мухамеданский религии», 1719). Сочинение Кантемира по истории Оттоманской империи считалось классическим исследованием, было переведено на английский, немецкий, французский языки; Вольтер называл эту работу своей настольной книгой по Востоку.
Кантемир выступал сторонником централизованного государства, противником боярского произвола. Исследовал отрицательные последствия турецкого ига на политическое, экономическое и культурное развитие подвластных Оттоманской Порте народов. Утверждал, что история — это сочетание прогресса и регресса, что «государства должны появляться и исчезать, изменяться и возрождаться и умирать, иметь какой-то конец». Этот процесс считал исторически закономерным, ибо «из смерти одного предмета зарождается другой». Одним из наиболее важных литературных трудов Кантемира стала «Иероглифическая история» (1704-1705) — первый роман на молдавском языке. В этом произведении в аллегорической форме рассказывалось о династических распрях Кантемиров и Брынковянов, о трагедии княжеств Молдавии и Валахии, государи которых, враждуя между собой, помогали султанам угнетать подвластные им народы. В 1703-1704 написал музыкальный трактат, где изложил свои этические взгляды, а также, основываясь на арабском алфавите, дал нотную систему турецкой музыки. В 1723 в связи с болезнью возвратился в свое орловское имение Дмитровку. Похоронен в Московском Новогреческом монастыре; в 1935 по просьбе румынского правительства его останки перенесены в Яссы. Имел детей. Одним из сыновей был Антиох Дмитриевич Кантемир.