По ее низвержении стал приближенным и доверенным лицом Петра, участвуя во всех начинаниях царя в первое время его царствования. Во время поездок Петра I за границу состоял одним из трех членов регентства. Позднее был наместником в Астрахани, где чрезмерными поборами вызвал общее неудовольствие, приведшее к бунту (1705—06).
Будучи дядькой Петра I, являлся сторонником сближения с Западом и был глубоко предан своему воспитаннику. Назначенный в 1683 воеводой и наместником Казанского и Астраханского царств, возглавил Казанский приказ и управлял всем Поволжьем. В 1689 активно способствовал победе партии Нарышкиных над царевной Софьей Алексеевной и приходу к власти Петра. Голицын был верен всегда, а во время решительной борьбы Петра с Софьей стал руководилем его партии, несмотря на то что перед этим потерпел неудачу его план женить Петра на княгине Трубецкой. Он стал гл. наставником Петра в те решающие дни, когда царь укрывался в Троице-Сергиевом монастыре и вёл борьбу не на жизнь, а на смерть с сестрой, узурпировавшей его права на престол. Руководствуясь советами Голицына, Пётр наносил неотразимые удары правительнице и, в конце концов, вынудил её капитулировать. Вместе с Л.К. Нарышкиным управлял внутренними делами государства. С Петром I ездил на Белое море (1693 и 1694), в чине капитана стольничьей роты участвовал в Кожуховском походе 1694; командовал низовой конницей в Азовском походе (1695).
Принимал участие в постройке кораблей «Кумпанствами», а на время отъезда Петра за гpаницу (1697-1698) оставался одним из управителей гос-ва наряду с Л. К. Нарышкиным, Т.Н. Стрешневым и кн. П. И. Прозоровским. В 1698 участвовал в «розыске над мятежными стрельцами». Управляя Поволжьем (начало XVIII в.). После поражения под Нарвой (1700) Пётр поручил Голицыну набор и формирование 10 драгунских полков. Голицын не сумел предовратить астрахан. бунта (1705). После победы рус. войска во главе с царём под Митавой был устроен пир, и тут из Москвы пришло сообщение, ошеломившее царя: в Астрахани вспыхнуло восстание. Голицын в нескольких строчках доносил, что восставшие стрельцы и горожане перебили ок. 300 начальствующих и собирались выступить на Москву. Пётр с раздражением бросил тогда: «Князь Борис сумасбродным письмом зело нас в сумнение привел». После этого последовал указ об отстранении Голицына от должности. Впрочем, личное расположение Петра он сохранил до смерти. Умер он 18 окт. 1714 в Фролищевом монастыре (в совр. Владимирской обл.), постригшись за несколько месяцев до смерти в монахи.
По отзыву Б. И. Куракина, «любил забавы и разорил вверенную ему область взятками», но в то же время был «ума великого». Хороший знаток латинского языка, Голицин отдал детей в руки польских наставников и «открыто вел дружбу с иноземцами». От брака с княжной М. Ф. Хворостининой (+1725) оставил 4 сыновей: Алексея, Александра, Василия и Сергея, а также 6 дочерей: Анну (+1772), за кн. А. Н. Прозоровским; Аграфену (+1772), за кн. М. И. Хованским; Марию (+1701), за кн. П. М. Черкасским; Марфу (+1716), за кн. А. Бековичем-Черкасским; Настасью (+1743), за кн. А. М. Ромодановским, и Евдокию. Хороший знаток латинского яз., Г. отдал детей на воспитание польским учителям и открыто водил дружбу с иноземцами.