После вступления отца на престол в 1598 г. Фёдор официально стал царевичем и наследником. Отец тщательно заботился о его воспитании и образовании, рано начал привлекать к государственным делам. Фёдор заседал в боярской думе и участвовал в приемах послов. Им самим или под его руководством была составлена одна из первых собственно русских карт России (напечатана в Амстердаме по рукописям уже после его смерти в 1613 г.).
Известно, что в 1603 году английская королева Елизавета I предлагала Фёдору руку 11-летней знатной англичанки, но дело расстроилось из-за скорой смерти Елизаветы. После этого и по мере приближения совершеннолетия Фёдора Борис начал искать для сына невесту. Борис Годунов внезапно скончался в разгар войны с двинувшимся на Москву Лжедмитрием I. 16-летний Фёдор был вынужден положиться на семейство Басмановых.
14 апреля 1605 г., на другой день после смерти Бориса Годунова, Москва присягнула Фёдору. Юный царь Федор Борисович правил недолго. Его царствование — самое непродолжительное в истории России — было лишь слабой попыткой остановить крушение династии Годуновых. Москвичи целовали крест шестнадцатилетнему царю, грамоты с присягой были отправлены во все города Московского государства. 17 апреля под Кромы прибыли для приведения к присяге и смены главных воевод князя Ф.И. Мстиславского и князя В.И. Шуйского бояре князь Михаил Петрович Катырев-Ростовский и Петр Федорович Басманов.
Басманов, обласканный царем Борисом, обещал верно служить наследнику, но в душе затаил обиду и злость. Согласно новому «разряду», он получил назначение ниже князя Андрея Андреевича Телятевского, приходившегося родственником Семену Никитичу Годунову, в руки которого перешла государственная власть после смерти Бориса. С.Н. Годунов и ранее занимал выдающееся положение, заведуя тайным сыском, отчего современники называли его «правым ухом царевым». Местническая обида стала впоследствии одной из причин измены Басманова.
Во время семи недель правления по распоряжению Фёдора был учрежден Каменный приказ, который должен был ведать каменным строительством в государстве. Если бы Фёдор вступил на престол при более благоприятных обстоятельствах, то наверняка мог бы стать одним из выдающихся русских государей. Фёдор даже не успел отчеканить собственную монету. Во всяком случае, монеты, однозначно отчеканенные при нем, неизвестны ученым и нумизматам.
С целью обеспечить лояльность населения правительство Фёдора раздавало огромные подарки «на помин души» царя Бориса, а также объявило амнистию сосланным при Борисе; среди вернувшихся в Москву был двоюродный дядя Фёдора Богдан Бельский, впоследствии сыгравший решающую роль при его аресте.
Получивший фактически верховное командование воевода Пётр Фёдорович Басманов прибыл в ставку под осаждёнными Кромами 17 апреля вместе с митрополитом Новгородским Исидором с целью привести войска к присяге новому царю. Поскольку Басманов не был родовым боярином, формальным главным воеводой по правилам местничества был назначен князь Михаил Катырев-Ростовский.
В войсках произошёл раскол: не всё войско приняло присягу, и часть в первые же дни перешла к самозванцу. Начались внутренние стычки в лагере.Сторону самозванца взяли рязанские, тульские, каширские, алексинские и севские дворяне, прежде всего рязанцы Прокопий и Захарий Ляпуновы, впоследствии известные деятели Смуты.
Петр Басманов 7 мая перешел на сторону Лжедмитрия. Иван Иванович Годунов был взят в плен и отправлен в ставку самозванца в Путивль, а Михаил Катырев-Ростовский, Андрей Телятевский и Семён Чемоданов, оставив войско, бежали к Москве. 1 июня в Москву прибыли послы от самозванца и на Лобном месте зачитали его послание, в котором тот называл себя чудесно спасшимся царевичем Дмитрием Ивановичем, а Годуновых – узурпаторами, и призывал присягнуть себе. Богдан Бельский, двоюродный брат Марии Годуновой всенародно поклялся москвичам, что именно он спас царевича Дмитрия в Угличе. В толпе возникло волнение. Многие действительно засомневались, действительно ли царевич Дмитрий был убит. Тогда Василий Шуйский, проводивший расследование убийства, подтвердил, что Дмитрий жив, но был увезен в неизвестное место. С криками «Долой Годуновых!» толпа бросилась в Кремль и стащила Фёдора с трона. Низложенного царя вместе с матерью и сестрой отвезли в бывший дом Бориса под стражу. Похватали остальных родственников Годуновых и пограбили их дома.
10 июня в Москву прибыли любимцы самозванца бояре Басманов, князья В.В. Голицын и В.М. Рубец-Мосальский, дворянин М.Л. Молчанов и дьяк А.В. Шерефединов. Они низложили и сослали из Москвы в Успенский Старицкий монастырь престарелого патриарха Иова, а затем в сопровождении трех стрельцов пришли к месту заключения Годуновых (Басманов уклонился от участия в этом грязном деле). Царицу Марию Григорьевну убийцы удавили достаточно быстро, но юный царь Федор оказал им отчаянное сопротивление — «царевича же многие часы давиша, яко не по младости дал Бог ему мужество», пока наконец не смогли его одолеть. Князь В.В. Голицын объявил народу, что царь и царица «от страстей» приняли яд. Красавицу царевну Ксению, несчастливую невесту иностранных принцев, убийцы пощадили. Ее ждала печальная участь наложницы самозванца, а затем постригли в монахини.
Годуновых похоронили без всяких почестей в женском Варсонофьевском монастыре. Туда же из Архангельского собора перевезли гроб с телом Бориса. При Василии Шуйском в 1606 г. останки Годуновых торжественно перезахоронили в особой усыпальнице Троице-Сергиева монастыря.