Проблемы ожирения: идеальная толщина

Гипотеза «бережливого генома», или Устаревшие инструкции

Ежегодно мировая экономика недосчитывается больше 2 триллионов долларов из-за лишнего веса. У полных чаще развивается диабет 2-го типа, требующий постоянного лечения, они хуже себя чувствуют и менее эффективно работают, для них многократно повышен риск болезней сердца и сосудов — главных убийц человечества. При этом с каждым годом массивных людей становится все больше. Считается, что в наборе лишних килограммов виноваты распущенность и доступная еда. В пресловутую «склонность к полноте» зачастую не верят даже сами обладатели размера XXL. И напрасно.

В классических опытах 1990 года канадские ученые из Университета Лаваля в течение трех месяцев заставляли 12 пар однояйцевых близнецов-мужчин ежедневно съедать на 1000 ккал больше нормы. По итогам эксперимента все испытуемые поправились, но кто-то набрал 12 килограммов, а кто-то всего 3. И самым надежным фактором, предсказывавшим, насколько сильно потяжелеет каждый из участников, была прибавка в весе у его брата.

Сегодня ученые нашли более 400 генов, которые так или иначе влияют на нашу склонность набирать лишний вес. В ДНК многих людей эти гены представлены в неблагоприятных для фигуры вариантах, заставляющих организм больше есть и меньше расходовать. И это совершенно нормально: основную часть своей истории человек жил в условиях, когда еды категорически не хватало. Люди, умевшие лучше запасать те скудные калории, что им перепадали, получали больше шансов оставить потомство. Ученые называют эту концепцию гипотезой «бережливого генома».

Современные Homo sapiens — потомки тех, кто смог продержаться сотни тысяч голодных лет, и в наших генах прочно закреплены инструкции обращаться с белками, жирами и углеводами как можно экономнее. Но когда обладатели таких инструкций попадают в супермаркет или «Макдоналдс», случается катастрофа. То, что помогало выживать нашим предкам, сегодня многократно повышает риск располнеть и навсегда остаться человеком размера XXL. Дополнительно жизнь потомков вечно голодных пещерных людей усложняет то, что устаревшие инструкции касаются буквально всех аспектов взаимодействия с пищей: от мыслей о еде до распределения калорий.

«Поломки» контролирующих генов, или Секреты привлекательности

Важнейшая составляющая питания — это собственно желание поесть. Мыслям о том, что неплохо бы перекусить, предшествует множество физиологических процессов, и «поломки» в контролирующих эти процессы генах — одна из причин переедания. Например, люди с мутацией в гене гормона лептина все время хотят что-нибудь съесть, даже если давным-давно перебрали дневную норму калорий. Лептин вырабатывается в жировой ткани, и чем ее больше, тем выше в крови концентрация гормона. Молекулы лептина заставляют мозг производить гормон меланокортин, угнетающий центр удовольствия. То есть в норме, если у человека достаточно жировых запасов, еда перестает быть для него привлекательной. При сбоях в синтезе лептина «тормозящее» действие жировых запасов пропадает. К такому же эффекту приводят и мутации в генах, которые контролируют метаболизм меланокортина: «неправильные» варианты гена, кодирующего один из меланокортиновых рецепторов, виноваты почти в 4% случаев детского ожирения. Но радикальные поломки лептин-меланокортиновой системы встречаются относительно редко, в отличие от небольших сбоев, которые для «бережливого генома» вполне характерны.

Часть неправильных по меркам современного мира инструкций содержится в генах, контролирующих не взаимодействие конкретно с едой, а чувство удовольствия вообще. Оно завязано на нейромедиатор дофамин, который дарит нам характерное возбуждение, когда мы ожидаем чего-то приятного. Исследования показывают, что многие люди, имеющие проблемы с весом, гораздо более чувствительны к тому удовольствию, что дает нам еда. Иначе говоря, они поглощают съестное даже когда не голодны, ради чувства удовлетворения, которое обещает им неправильно работающий дофамин. В генах людей, страдающих от компульсивного переедания, часто находят один из самых изученных «неправильных» вариантов генов дофаминовой системы — DRD/ANKK1. Он в целом делает человека более импульсивным и заодно усиливает тягу к конфетам и булочкам: носители этого варианта больше остальных людей любят углеводы и фастфуд — вероятно, из-за того, что подобная еда быстрее дает организму глюкозу, «ублажающую» центр удовольствия. В до историческом прошлом такие изменения могли быть полезны (сладкая еда — подспорье, если вы вечно голодны), но сегодня от них сплошные проблемы.

Реалии: Большая загадка

Функции многих «генов ожирения» ученым пока неясны. К таким генам относится ген FTO, который считается одним из главных виновников ожирения у белой части населения Земли. Люди с двумя «плохими» копиями этого гена в 1,7 раза чаще получают диагноз «ожирение» и в среднем на 3 кг тяжелее тех, у кого обе копии нормальные. Возможно, кодируемый FTO белок изменяет работу некоторых генов в гипоталамусе, регулируя тем самым пищевое поведение.

«Ленивые» белки, или Запасы на черный день

Некоторые из «неправильных» вариантов генов отвечают за то, как организм распоряжается поступившими калориями. Например, гены INSIG1 и INGIG2 кодируют белки, которые мешают работать ферменту, запускающему синтез холестерола и жирных кислот. INSIG1 и INGIG2 активируются, когда в организм поступает «внешний» холестерол из пищи, чтобы не допустить его переизбытка. Но «бережливые» варианты этих генов дают «ленивые» белки, разрешающие организму синтезировать холестерол и жирные кислоты даже тогда, когда извне их поступает достаточно. Результат: трудносгоняемые жировые отложения, которые образуются даже при относительно умеренной диете.

Еще одна «устаревшая» инструкция досталась некоторым людям в гене ADIPOQ. Кодируемый им белок адипонектин способствует расщеплению жирных кислот и регулирует уровень глюкозы в крови. Ген ADIPOQ активен в клетках жировой ткани, и если ее много, то организм не создает новых запасов. Но у носителей «бережливых» версий этого гена уровень адипонектина в крови низок независимо от количества лишних сантиметров на талии. Организм таких людей не расщепляет богатые энергией жирные кислоты, а придерживает их на черный день, даже если жировые «склады» ломятся от запасов.

Эпигенетические надстройки, или Подарок от родителей

Природа прописала людям правила бережного отношения к пище не только в генах. Советы оберегать жир содержатся еще и в эпигенетических надстройках — химических инструкциях, которые не меняют ДНК, но «указывают» белкам, как именно читать тот или иной ген. Такая разметка изменяет активность разных генов, а некоторые вовсе «затыкает»: именно с помощью эпигенетических предписаний в клетках сердца выключены гены, необходимые клеткам печени, а в клетках желудка — гены нейронов.

Часть эпигенетических маркеров, влияющих на то, как организм использует поступающие калории, нам передают родители. Ученые из Техасского университета обнаружили, что среди участков генома, связанных с вероятностью набрать лишний вес, 22 по-разному проявляют себя в зависимости от того, отец или мать «подарили» их ребенку. Работ, посвященных этой теме, не так много, но имеющиеся данные подтверждают: при анализе генных вариантов, связанных с риском ожирения, необходимо учитывать происхождение хромосом. Согласно наиболее популярной гипотезе, асимметрия связана с тем, что у отца и матери (точнее, у их генов) разные эволюционные интересы, и при помощи эпигенетических «указаний» папа и мама пытаются «протолкнуть» свой наследственный материал в череде поколений.

Еще один фактор, повышающий шансы человека увидеть на весах неприятные цифры, — вес родителей. Как было показано сразу в нескольких работах, в ДНК сперматозоидов полных мужчин происходит огромное количество эпигенетических изменений, причем многие из них затрагивают как раз участки, связанные с риском ожирения. Вполне вероятно, сперматозоиды полных отцов передают детям инструкции больше есть и активнее откладывать запасы. Косвенно это подтверждается статистикой, говорящей, что дети полных отцов сами имеют большой риск набрать лишнего. Эпигенетика — система быстрого реагирования на изменения в окружающей среде, и, если гипотеза «бережливого генома» верна, с помощью эпигенетических пометок потомки получают послание, что в мире много еды и надо постараться максимально использовать это обстоятельство. Самое любопытное, после того как некоторые из участвовавших в эксперименте мужчин сделали липосакцию, в их сперматозоидах пропало множество «толстых» меток.

«Стирать» или «добавлять» эпигенетические инструкции можно и при помощи препаратов. Таким действием обладает, например, вальпроевая кислота, лекарство, которое прописывают пациентам с эпилепсией или биполярным расстройством. Однако она работает не выборочно, а по всему геному в целом. Пометки появляются в том числе и на генах, управляющих синтезом адипонектина. Его количество падает, и организм начинает хуже расщеплять жирные кислоты, предпочитая откладывать их на попе и талии независимо от того, сколько запасов там уже накоплено. Этот недостаток есть у всех известных сегодня «эпигенетических лекарств». Изменять пометки на конкретных генах ученые пока не умеют.

Статистика: Мировое утолщение

В 2016 году 39% людей старше 18 лет имели лишний вес, а 13% страдали от ожирения той или иной стадии. Количество полных с 1975 года утроилось, и, если нынешний тренд сохранится, к середине века лишние килограммы будут у половины землян. В 2016 году 41 миллион детей младше 5 лет имели лишний вес или ожирение. Среди детей и подростков от 5 до 19 лет таких было 340 миллионов.

Состав кишечных бактерий, или Еда-убийца

Внутри тела и на поверхности кожи человека среднего роста и веса обитает примерно 30 триллионов бактерий. В последние годы выясняется, что эти крошечные существа влияют на множество важнейших процессов, в том числе и на набор веса. Выращенные в стерильных условиях мыши оставались худыми, несмотря на высококалорийную диету. Когда им пересаживали микрофлору от обычных грызунов, масса зверей увеличивалась на 60%, хотя их рацион урезали. Пересадка бактерий от толстых мышей делала некогда стройных стерильных грызунов такими же толстыми. Эффект оказывался тем же, если мышам «отдавали» бактерий упитанных Homo sapiens.

Состав бактерий, обитающих в кишечнике обычных людей и людей с лишним весом, радикально отличается. У первых преобладают микроорганизмы группы Bacteroidetes, а у вторых — Firmicutes. Эта разница сохранялась, даже если худощавые и полные люди были однояйцевыми близнецами. Когда пухлые добровольцы худели под наблюдением исследователей, по мере снижения веса в их кишечнике росло количество Bacteroidetes, а Firmicutes становилось меньше.

Состав кишечных бактерий — прямое следствие диеты. У подростков Западной Африки, которые едят преимущественно растительную пищу, преобладают Bacteroidetes. А вот у их сверстников из Западной Европы, регулярно употребляющих богатую жирами и углеводами пищу, живут в основном Firmicutes. Кишечные бактерии получают энергию из той еды, которую им даем мы, и если регулярно поглощать пасту и бургеры, микробы группы Bacteroidetes, питающиеся растениями, попросту вымрут с голоду. Питаясь вредной едой — возможно, из-за влияния «плохих» дофаминовых или других генов, — мы буквально убиваем «худых» бактерий, выращивая «толстых». А они, в свою очередь, могут заставлять нас продолжать есть вредное, воздействуя на метаболические пути. Прямых доказательств этого утверждения пока нет, но сам факт, что обитающие в нас микробы производят огромное количество биологически активных веществ, сомнению не подлежит.

Благодаря технологиям человек — единственный из всех обитателей Земли — сумел за какие-то несколько сотен лет радикально изменить окружающий мир. Проблема в том, что его физиология подчиняется эволюционным законам и не поспевает за реалиями современной жизни.