С 1775 года — секретарь Екатерины II, составитель манифестов и многих других документов (до 1792). С 1780 года — член коллегии иностранных дел, с 1784 года фактически возглавлял ее. С конца 80-х годов до 1792 года был ежедневным докладчиком Екатерины II по всем важнейшим вопросам. Принимал участие в подготовке и заключении главнейших международных актов России последней четверти 18 века: добился признания Турцией присоединения Крыма к России (1783), подписал выгодный для России Ясский мирный договор 1791 года с Турцией, конвенцию о третьем разделе Польши (1795) и др. После смерти Екатерины II сохранил главенствующее положение в иностранных делах, в 1797 году получил чин канцлера и титул светлейшего князя. Был крупнейшим помещиком Юга.
Сын Андрея Яковлевича Безбородко от брака с Евдокией Михайловной Забелло. Безбородко получил воспитание в семье, под руководством отца, Андрея Яковлевича, который сам учил его грамоте по часослову и псалтири. Существует предание, что он довершил свое образование в киевской духовной академии, где выделялся среди товарищей замечательной «памятью и острым умом». В 1765 поступил на службу в звании бунчукового товарища, причислен к Канцелярии президента Малороссийской коллегии и генерал-губернатора Малороссии П.А. Румянцева. В 1767 Безбородко определен членом Малороссийского генерального суда, а через два года, когда началась война с Турцией, поступил в военную службу и выступил в поход к Бугу с Нежинским полком, вскоре командовал полками: Лубенским, Миргородским и Кампанейским. По переводе Румянцева в 1-ю армию Безбородко последовал за ним и участвовал в сражениях при Ларге, Кагуле и в штурме силистрийских укреплений; управляющий экспедицией походной канцелярии Румянцева, вел его секретную переписку.
По рекомендации Румянцева в 1775 назначен секретарем императрицы Екатерины II (был им до 1796). Самостоятельно изучил иностранные языки; написал исторические сочинения: «Картина, или Краткое известие о Российских с татарами войнах…», «Краткая летопись Малыя России», «Хронологическая таблица замечательнейших событий царствования Екатерины II». Был личным докладчиком императрицы (до 1792) по большинству внутриполитических дел. В 1780 сопровождал ее в поездке по Белоруссии, присутствовал при ее свидании с австрийским императором Иосифом II, вел «дневную запись» путешествия. В 1780 Безбородко было поручено дело о высылке в Данию членов брауншвейгской фамилии. В 1780 представил императрице Екатерине II «меморандум по делам политическим», а также записку «Сокращенные исторические известия о Молдавии».
В 1780 произведен в генерал-майоры и причислен к Коллегии иностранных дел в звании «полномочного для всех негоциации», с 1781 присутствовал в секретной экспедиции. С отделением от коллегии Почтового департамента (1782) главный директор почт. С 1783 второй член Коллегии иностранных дел, одновременно стал единственным докладчиком императрицы Екатерины II по внешнеполитическим делам, передавал коллегии ее повеления и указания. При участии Безбородко заключен договор о признании Турцией присоединения к России Таврии и Крыма (1783) и др. Постоянно сопровождал императрицу в ее поездках. В 1785 возведен в графское Римской империи достоинство. С апреля 1786 член Совета при Высочайшем дворе, занял в нем исключительное положение: объявлял Совету волю императрицы Екатерины II, докладывал ей о заседаниях, был докладчиком Совета по всем важнейшим делам. Сопровождал императрицу Екатерину II в путешествие на Юг России (1787), во время которого всем российским послам предписано отправлять доклады на его имя; в Каневе вел переговоры с польским королем Станиславом Августом Понятовским.
Во время русско-турецкой 1787-1791 и русско-шведской 1788-1790 войн составлял для Совета записки о ведении военных действий. Заключил Верельский мир 1790-и Ясский мир 1791. Екатерина II пожаловала Безбородко, уже произведенному в действительные тайные советники, звезду Св. Андрея Первозванного и богатые поместья. Однако положение Безбородко пошатнулось, поскольку фаворит императрицы П.А. Зубов сам пожелал руководить внешними сношениями и старался подорвать расположение императрицы к Безбородко. Вернувшись в Санкт-Петербург (1792), был заменен на посту личного докладчика Зубовым, однако вскоре, сблизившись с ним, вернул себе заведование дипломатическими делами; в 1795 заключил конвенцию о 3-м разделе Речи Посполитой. Во время бракосочетания великого князя Александра Павловича (будущего императора Александра I) назначен шафером невесты (1793). Безбородко участвовал в работе различных комитетов: для приведения в порядок финансов, для разработки вопросов учреждения заемного и ассигнационного банков и др. За 1775-1796 подписал свыше 9,6 тыс. актов с объявлением воли императрицы (сама императрица Екатерина II подписала свыше 14,5 тыс.), из которых около 900 вошли затем в Полное собрание законов Российской империи. Все манифесты императрицы Екатерины II в 1776-1792 составлены Безбородко, он же автор около 400 именных указов Сенату. Из канцелярии Безбородко исходили указы и рескрипты различным правительственным местам и лицам и др. Через Безбородко поступали на рассмотрение императрицы все важнейшие уголовные и тяжебные дела.
6-го ноября 1796 г. скончалась Екатерина. Император Павел возложил на Безбородко, вместе с генерал-прокурором графом А.Н. Самойловым, и в присутствии великих князей Александра и Константина, разборку и запечатание государственною печатью всех бумаг, находившихся в кабинете покойной Императрицы. Граф Александр Андреевич исполнил это поручение к полному удовольствию Государя, выразившего ему свое благоволение производством его в первый класс. При этом Павел сказал своему любимцу Ф. В. Ростопчину: «этот человек для меня дар Божий». Милости и внимание нового Монарха не могли однако уменьшить скорби Безбородко об утрате его благодетельницы, скорби неутешной и единогласно засвидетельствованной современниками.
При императоре Павле I сохранил первенствующее положение в Коллегии иностранных дел, в 1797 совместно с князем А.Б. Куракиным был уполномоченным при заключении договора с орденом Иоанна Иерусалимского (Мальтийский орден). В день коронации Павел I пожаловал Безбородко княжеское достоинство с титулом светлейшего, звание бальи Св. Иоанна Иерусалимского, назначил его гофмейстером и членом своего Совета. Павел I подарил Безбородко 16 тыс. душ крестьян, 30 тыс. десятин земли. С 1797 одновременно сенатор. Единственный из всех приближенных императрицы Екатерины II до конца жизни сохранил расположение императора Павла I. В конце 1798 из-за болезни просил об отставке, но император Павел I оставил его на службе, разрешив уехать в отпуск для лечения за границу, чем Безбородко не успел воспользоваться в связи с обострением болезни. Благодаря многочисленным пожалованиям и приобретению земельных владений Безбородко к концу жизни стал одним из крупнейших помещиков (основная земельная собственность на Юге России и Украине). Безбородко собрал коллекцию картин и других художественных ценнос-тей (приобретены им преимущественно во время революции во Франции), считавшуюся среди современников богатейшей в России. Завещал свыше 210 тыс. руб. на Воспитательный дом, на которые его наследником был создан Нежинский лицей. Женат не был, но от актрисы О.Д. Каратыгиной, с 1790 жившей в его доме (впоследствии вышла замуж за правителя канцелярии Безбородко Н.Е. Ефремова), имел дочь Наталию Александровну Верецкую (1790-1826; замужем за гвардии полковником Я.И. Савельевым). Верецкая получила прекрасное воспитание и большое приданое.