С пятнадцатилетнего возраста служил в гвардии, откуда вскоре перешел на службу к Высочайшему Двору и пожалован в камер-юнкеры. Во время семилетней войны променял придворную службу на боевую и принимал участие в походах. Здесь молодой граф Салтыков участвовал в 1758 г. в занятии Кенигсберга и взятии Эльбинга, сражался при Цорндорфе и во всех этих боях выказал личную храбрость и мужество. Участие в кампании сильно подвинуло графа в чинах.
В 1760 г. он был уже бригадиром, в 1761 г. генерал-майором, а в 1766 г. генерал-поручиком и кавалером ордена Св. Александра Невского, каковой получил в день коронования императрицы Екатерины II.
Во время русско-турецкой войны 1768-1774 способствовал поражению турецкого войска под Хотином, участвовал в сражении при Ларге под командованием П.А. Румянцева. В битве при Кагуле командовал тяжелой кавалерией и способствовал полному разгрому турецкой армии. В 1773 Салтыков был произведен в генерал-аншефы. За боевые заслуги был награжден алмазными знаками ордена Св. Александра Невского, орденом Св. Георгия 2-го класса («…за оказанное им неоднократное превозможение неприятеля в турецкую войну и переход за Дунай») и золотой шпагой, украшенной алмазами. В 1780 командовал сильным отрядом на южной границе России, затем — корпусом в польских провинциях.
В 1782 награжден орденом Св. Андрея Первозванного, а в 1784 пожалован в генерал-адъютанты и назначен генерал-губернатором Владимирского и Костромского наместничеств. С началом новой русско-турецкой войны 1787-1791 Салтыков принял под свое командование дивизию. В кампанию 1788 он был послан под Хотин для содействия австрийской армия принца Саксен-Кобургского. 4 сентября Хотин капитулировал. За эту победу Екатерина II наградила (в 1789) Салтыкова орденом Св. Владимира 1-й степени. В 1789 Салтыков назначен командующим Кубанской дивизией на Кавказе.
В 1790 Салтыков был назначен главнокомандующим русской армией в войне против Швеции. Эта война потребовала от него много сил, поскольку армия была немногочисленна, плохо укомплектована, состояла в большинстве из гарнизонных малообученных войск. В эту войну на суше крупных сражений не было. Основные события развернулись на море, где Балтийский флот под командой адмирала Чичагова разгромил шведов у острова Эланд, при Роченсальме и у Ревеля, а эскадра адмирала Круза одержала победу над шведским флотом у Красной Горки. Швеция вынуждена была пойти на переговоры, и 3 августа 1790 г. в Ревеле был подписан мирный договор. Война со Швецией ясно показала возросшую мощь Российской империи. Небольшая русская армия, в два с лишним раза уступавшая шведам по численности, с честью выдержала всю тяжесть войны. Действия ее носили характер активной обороны и являлись ярким примером этого образа действий.Салтыкову удалось улучшить положение с доставкой продовольствия, а также улучшить санитарное обеспечение армии. Поскольку основные события развернулись на море, Салтыков согласовывал свои действия с действиями Балтийского флота под командой адмирала В.Я. Чичагова.
Во время торжеств по случаю заключения мира со Швецией Салтыков был пожалован в подполковники лейб-гвардии Конного полка и награжден шпагой, украшенной алмазами, и алмазными знаками ордена Св. Андрея Первозванного. В 1790-1795 Салтыков — командир корпуса, но в военных действиях участия не принимал, а затем вышел в отставку.
С восшествием на престол Павла I Салтыков рескриптом императора был возвращен на военную службу и переименован в генералы от кавалерии, назначен шефом кирасирского полка, инспектором кавалерии и Киевским губернатором. 15.12. 1796 Салтыков был произведен в генерал-фельдмаршалы и назначен генерал-инспектором всей кавалерии с подчинением ему Украинской армии (до выздоровления графа Румянцева). 2.11.1797 Салтыков назначен московским военным губернатором и начальствующим в Московской губернии по гражданской части. На этой должности Салтыков проявил себя с самой лучшей стороны. II сентября 1798 г., во время эпидемии холеры, император велел губернатору поставить на дорогах, ведущих в Москву из Польши, Белоруссии, Малороссии, Крыма и Астрахани, карантины, «к которым определить известных в усердии и способностях чиновников, приказать им с проезжающими от тамошнего края разного звания людьми поступать по изданным на таковые случаи предписаниям». При Салтыкове в Москве начались работы по возобновлению Земляного вала вокруг Кремля и Китай-города, осуществлялось строительство Главного военного госпиталя в Лефортово.
11 марта 1801 г., после неожиданной смерти Павла I в результате дворцового заговора, на престол взошел его сын Александр I. Манифест о смерти императора пришел в Москву 14 марта. Салтыков приказал огласить его в церквах, на площадях и улицах города, а также во всех присутственных местах и привести жителей первопрестольной к присяге новому императору. 25 марта Александр I поблагодарил Салтыкова за знаки привязанности жителей Москвы, продемонстрированные во время принесения присяги. В 1802 была продолжена прерванная русско-турецкой войной прокладка водопроводного канала. Сохраняя свое положение и при императоре Александре I. 2.11.1804 Салтыков вышел в отставку по собственному желанию. Скончался 14 ноября следующего года и похоронен в своем ярославском поместье. Был женат на графине Дарье Петровне Чернышевой и имел сына и двух дочерей.