С 1728 года Михаил Воронцов начал служить при дворе великой княжны Елизаветы Петровны в качестве пажа, а затем камер-юнкера. Он составлял для цесаревны различного рода письма и записки, был ее доверенным лицом и даже доставал для нее деньги в периоды материальных затруднений. Он принимал активное участие в перевороте 1741 года: находился рядом с Елизаветой Петровной в ночь переворота, призывал преображенцев вступиться за ее права на престол, вместе с И. Лестоком арестовывал Анну Леопольдовну. После прихода Елизаветы Петровны к власти он был произведен в камергеры и поручики лейб-кампании, получил в собственность богатые поместья.
Вместе с A.M. Черкасским и Н.Ю. Трубецким составил манифест о восшествии на престол. С 1741 действительный камергер, поручик Лейб-кампании. В январе 1742 при содействии императрицы Елизаветы Петровны женился на ее двоюродной сестре графине Анне Карловне Скавронской(1723-1775). В августе 1743 участвовал в генеральном суде по делу Лопухиных, А.Г. Бестужевой-Рюминой и др. С июля 1744 в Коллегии иностранных дел. Сторонник французской ориентации внешней политики, вступил в конфликт со сторонником союза с Великобританией канцлером А. П. Бестужевым-Рюминым; Воронцов участвовал в заключении русско-шведского оборонительного союза 1745. В 1745-1746 посетил Германию, Италию, Францию и Голландию.
В 1744 году он был назначен вице-канцлером, возведен в графское достоинство. В этот период его значение при дворе и влияние на принятие внешнеполитических решений было исключительно высоким. Однако его приверженность профранцузской и пропрусской линии во внешней политике привели к охлаждению отношений с императрицей, недовольной длительным пребыванием М.И. Воронцова в Берлине при дворе Фридриха II Великого во время заграничного путешествия 1745—1746 годов. В 1748 году он был обвинен в получении взяток от Пруссии и соучастии в заговоре И. Лестока, но сумел оправдаться.
Постепенно положение Воронцова при дворе вновь укрепилось. В 1750-е гг. он стал членом Конференции при высочайшем дворе. Императрица подарила вице-канцлеру имение Мариенбург в Ливонии, которое, правда, немедленно было продано для уплаты долгов. Как уже упоминалось, Воронцов являлся активным членом французской партии при дворе. Именно через его посредство были установлены тайные и прямые контакты Елизаветы Петровны и Людовика XV, что послужило окончательным толчком к кардинальному изменению внешнеполитического курса Российской империи и отставке Бестужева-Рюмина в 1758 г.
В силу данных обстоятельств Воронцов занял высокий пост канцлера Российской империи. Его дворец, построенный по проекту Ф. Б. Растрелли в 1749 — 1757 гг. на территории городской усадьбы между Фонтанкой и Садовой улицей (современный адрес — Садовая ул., 26), стал новым центром формирования внешней политики страны. По свидетельству Дашковой, дом на Садовой «представлял из себя действительно княжеский дворец в самом изысканном европейском вкусе». В нем постоянно бывали «иностранные артисты, литераторы и министры всевозможных иностранных дворов, находившиеся в Петербурге». Дворец поражал посетителей роскошью, но его содержание требовало колоссальных расходов.
Воронцов постоянно находился в стесненном финансовом положении и неоднократно обращался к Елизавете Петровне с просьбами о пожаловании деревень и денег. Обосновывая свои расходы, канцлер писал, что в его звании невозможно «жить по философски, а на-до по министерски». Тем не менее, граф пытался исправить состояние собственных финансов. Воронцов вместе со своими братьями занялся предпринимательской деятельностью: стал владельцем медеплавильных заводов. В 1750-е гг. ему дважды предоставлялось исключительное право на поставки за границу: в первый раз — зерна, затем льняного семени, но оба предприятия оказались неудачными и ожидаемых прибылей не принесли.
После отставки в 1758 году А.П. Бестужева-Рюмина он стал канцлером и вынужден был продолжать его внешнеполитический курс, ориентированный на союз с Австрией и связанный с участием России в Семилетней войне.
С воцарением Петра III Федоровича он сохранил свое высокое положение при дворе, его племянница Елизавета Романовна Воронцова была фавориткой нового императора. 8 июня 1762 года М.И. Воронцов заключил мирный договор с Пруссией, однако он не поддерживал намерение Петра III начать войну с Данией. В день переворота 28 июня 1762 года М.И. Воронцов был вместе с императором в Ораниенбауме и, посланный им к Екатерине II Великой, отказывался присягнуть ей, пока не узнал о смерти Петра III.
С воцарением Екатерины II он некоторое время сохранял пост канцлера, но реального влияния на принятие политических решений не имел. В начальный период правления Екатерины Великой Воронцов не побоялся обратиться к только что коронованной императрице с предостережением относительно возможного брака с фаворитом Орловым Г. Г., чем заслужил «всеобщее одобрение и уважение». Но вскоре он был вынужден снова отправиться в длительный отпуск. В 1763 г. Воронцов получил отпуск на два года для поправки здоровья и в августе отправился за границу. Находясь в Италии, он выполнил роль посредника, представив Болонской Академии наук заслуги Ломоносова в области науки и развития мозаичного художества. Как известно, в апреле 1764 г. ученый был избран почетным членом Болонской Академии наук по рекомендации и представлению Воронцова.
Воронцов вернулся в Россию в феврале 1765 г. и после получения уклончивого ответа от императрицы на свои бумаги подал в отставку. После отставки Михаил Илларионович большую часть времени проводил в своем имении в Тверской губернии. Петербургский дворец Воронцова еще в 1763 г. был выкуплен Екатериной II в казну за 217 тыс. руб., но за графом сохранялось право проживания в нем.Тем не менее, даже после отставки Воронцов не перестал оказывать покровительство тем, кто в этом нуждался. По его инициативе на могиле Ломоносова, скончавшегося в апреле 1765 г., был установлен надгробный памятник из белого каррарского мрамора, заказанный в Ливорно на средства графа. Надпись, высеченная на надгробии, гласит: «Воздвиг сию гробницу граф Михаил Воронцов, славя Отечество с таковым гражданином, и горестно соболезнуя о его кончине».
М.И. Воронцов не отличался высоким уровнем образования и интеллектом, был честным, мягким и гуманным человеком и на протяжении всей жизни живо интересовался искусством, литературой и наукой. Граф был библиофилом, владел хорошим книжным собранием, включавшим в себя как российские, так и европейские издания. Русский посланник в Париже А. Д. Кантемир составлял для библиотеки Воронцова «роспись» книг, рекомендовал издания и заботился об изготовлении приличных переплетов. В собрание канцлера также поступали периодические издания Петербургской Академии наук — «Комментарии» и «Новые коммен-тарии».
Воронцов знал и любил поэзию. Ему посылал свои стихи А. Д. Кантемир. Сам канцлер,в письмах Президенту АН К. Г. Разумовскому, жившему на Украине, не упускал возможности отправить стихи, 1799 представлявшиеся ему любопытными, книжные новинки, отрывки из сочинений Вольтера. Весьма высоко Воронцов ценил стихи М. В. Ломоносова и отсылал их за границу своим корреспондентам38. Русского ученого-энциклопедиста и канцлера связывали дружеские отношения. Последний оказывал покровительство Ломоносову в разных жизненных и служебных ситуациях, поэтому в известном стихотворении Ломоносова «Богиню вижу я в тебе или Венеру», датируемом 1759 г., содержатся строки, непосредственно связанные с Воронцовым.
На протяжении долгих лет правления Елизаветы Петровны к покровительству Воронцова прибегали многие заинтересованные лица. В русском обществе слишком хорошо знали, как тяжело пробиться к самой императрице, поэтому обращались к тем, кто славился мягкостью характера, добросердечием, внимательностью, и чьи позиции в то же время были наиболее сильны. Воронцов оказывал покровительство русскому дипломату А. Кантемиру, заботился о том, чтобы ему не было уменьшено денежное содержание, возвращены принадлежавшие ему и его братьям деревни. Зная добрый нрав канцлера, а также учитывая его дружбу с К. Г. Разумовским, к Воронцову часто обращались с просьбами в тех случаях, когда было необходимо оказать дополнительное воздействие на Президента Академии наук. Именно Воронцов просил Разумовского выделить небольшое содержание от Академии наук вдове профессора С. П. Крашенинникова, оставшейся после кончины супруга с шестью маленькими детьми без средств к существованию.
Тем не менее, даже после отставки Воронцов не перестал оказывать покровительство тем, кто в этом нуждался. По его инициативе на могиле Ломоносова, скончавшегося в апреле 1765 г., был установлен надгробный памятник из белого каррарского мрамора, заказанный в Ливорно на средства графа. Надпись, высеченная на надгробии, гласит: «Воздвиг сию гробницу граф Михаил Воронцов, славя Отечество с таковым гражданином, и горестно соболезнуя о его кончине».
М.И.Воронцов скончался 15 февраля 1767 года. Погребён рядом с родителями в монастыре на Воздвиженке, который был снесён в 1934 году. Единственная дочь Анна Михайловна пережила его ровно на два года. Поскольку она не жила со своим законным мужем А. С. Строгановым и детей не имела, наследство канцлера после судебных разбирательств было поделено между его братьями.