Возглавлял кружок лиц, считавших необходимым установление регентства в России ввиду непоследовательной деятельности императора Павла I. Лишенный в 1804 году права въезда в столицу, до самой смерти находился в опале, живя у себя в деревне. Сын военного деятеля эпохи царствования Екатерины II Петра Ивановича Панина. Воспитывался под руководством дяди графа Н.И. Панина.
После смерти матери воспитывался в Петербурге у дяди, графа Никиты Панина, в честь которого и был назван. После смерти дяди вернулся в Москву к отцу и засел за изучение военных наук. Его отец был близок к наследнику престола, Павлу Петровичу, и стремился внушить эту привязанность своему сыну. Когда великий князь отправился в Финляндию для участия в военных действиях против шведов, Панин прислал к нему сына волонтёром.Через год Панин был принят великокняжеским двором на службу, но скоро рассорился с цесаревичем и стал добиваться у его матери назначения послом к одному из европейских дворов. Императрица, хотя и произвела единственного оставшегося в живых графа Панина в камергеры (в 1793), не очень-то его жаловала; через два года он был направлен в Гродно губернатором и командиром бригады.
По вступлении на престол Павел I призвал к себе Панина и дал ему звание генерал-майора. Не любя военную службу, тот перешёл на дипломатическое поприще, вступив в члены Коллегии иностранных дел. В 1797 году назначен послом в Берлин, с поручением действовать в интересах сближения с революционной Францией, на котором настаивал министр иностранных дел Ростопчин. Рисуясь своими пуританскими воззрениями, новоявленный Катон сначала не хотел ехать к «развращённому» двору прусского короля. Этот «римлянин» (как называл Панина государь) был очень высокого мнения о своих талантах, «захлёбывался в сознании собственных достоинств».
Заклятый враг всяких республик, Панин считал русско-французский союз «постыдным делом» и, вопреки своим инструкциям, тайком налаживал коалицию против французской директории («пять разбойников, правящих Францией под именем директоров»). В конце 1799 года, не имея 29 лет от роду, Панин получил от Павла чин вице-канцлера. Горячий сторонник столь лелеемого его дядей союза с Австрией и Англией против французов, он тем не менее стремительно терял реальное влияние на дела. Его ориентация перестала встречать поддержку у Павла, который к этому времени предпринимал шаги к сближению с Францией, и у Ф. В. Ростопчина (…), занимавшего должность главного члена коллегии иностранных дел. В записке Ростопчина, написанной в 1800 году и одобренной Павлом, намечалось сближение с Францией и разрыв с Англией. Разногласия с императором привели в ноябре 1800 года к отставке Панина от должности вице-канцлера и назначению его сенатором.
Став в начале 1800 года уже действительным тайным советником, «римлянин» начал интриговать с английским посланником Витвортом и вице-адмиралом Дерибасом за отречение императора от престола в пользу сына Александра Павловича. В это же время началось сближение Панина с Александром, которого он посвятил в назревающий заговор против Павла. Но внезапная ссылка Панина в его поместья лишила его возможности довести заговор до конца, и непосредственного участия в перевороте 11(23) марта 1801 года он не принимал. Со вступлением на престол Александра I Панин был вновь назначен членом коллегии иностранных дел и стал фактическим руководителем внешней политики. Панин принял меры для сближения с Англией. В результате его переговоров с приехавшим в Петербург лордом Эленсом была подписана Петербургская конвенция 1801 года (…), уничтожившая принципы вооружённого нейтралитета, провозглашенного в 1800 году.
В середине ноября 1800 г. он был отставлен от должности (с назначением в Сенат), а в декабре выслан в своё имение Дугино. Затем ему было дано позволение жить в окрестностях Москвы. В марте 1801 года император Павел пал жертвой заговора, задуманного Паниным, но в исполнение приведённого без его участия. Его преемник вернул Панина в коллегию иностранных дел, чем вызвал неудовольствие матери, громогласно осуждавшей поведение вице-канцлера в год, предшествовавший гибели супруга.
Александр I, поначалу предоставивший Панину руководство всей внешней политикой и, по отзывам современников, «не хотевший ничего делать, не выслушав его», внезапно охладел к своему министру, возможно, по причине отвращения Панина к «ложным принципам и опасным софизмам», внушённым, по его представлению, «коварным» воспитателем императора, «негодяем» Лагарпом. Есть и другие мнения: Иностранным дипломатам положение Панина казалось совершенно прочным. Люди, стоявшие ближе к делам, как, напр., князь Адам Чарторыйский, Кочубей и др., рассуждали иначе. Между Александром и Паниным возникли какие-то недоразумения по поводу заключения договора с Англией. Уже в июле 1801 г. граф жаловался на неловкость своего положения, был убежден в том, что против него направлены интриги, и что Александр оказался легко доступным внушениям недоброжелателей графа. В это же время многолетние дружеские отношения к нему С. Р. Воронцова превратились в ненависть, представляющую собой психологическую проблему, и эта ненависть доходила до того, что Воронцов всячески старался вредить Панину в глазах государя. Наконец, и разлад, происшедший между вице-канцлером Б. Куракиным и Паниным, содействовал, как кажется, кризису, а кризис этот, как и вся дальнейшая судьба графа, состоял в некоторой связи с событием перемены на престоле в марте 1801 г.
Осознав конец своего государственного поприща, приехавший в Москву на коронационные торжества Панин подал прошение и 30 сентября 1801 г. был уволен в трёхлетний отпуск, после чего выехал за границу.Граф в это время не мог знать настоящей причины этой немилости; он не подозревал, что его политическая деятельность прекратилась навсегда. Пользуясь с 30-го сентября 1801 г. трехлетним отпуском, Панин надеялся по истечении этого срока вернуться на службу. Возвратившись осенью 1801 г. в С.-Петербург, он летом 1802 г. собирался со своим семейством за границу. Для поездки он избрал путь чрез Финляндию и Швецию. Но в Финляндии ему было объявлено о нежелании короля Густава IV пребывания Панина в его владениях, и он был принужден вернуться в С.-Петербург. Со стороны правительства не было принято мер для защиты графа пред Швецией.
Побывав в Германии, Австрии, Швейцарии и Италии, граф осенью 1804 г. вернулся в Россию. В это время ему от имени государя было объявлено запрещение пребывать в столице. Считаясь в это время еще на службе, Панин в конце декабря подал просьбу об окончательной отставке. В то же время он требовал производства следствия над его образом действий. Желание узнать о приписываемой ему вине, о причине опалы оставлено без последствий. За то его просьба об увольнении была исполнена немедленно.
В конце 1806 г. Панин был выбран смоленским дворянством в начальники земской милиции Смоленской губернии, учрежденной ввиду опасности, грозившей пределам России со стороны французов. Приняв на себя это звание, Панин в продолжение трех недель посвящал себя трудам, в этой должности. Но как скоро в С.-Петербурге узнали об этом, тотчас же последовало запрещение Панину занимать должность начальника земской милиции.
Живя в уединении в своем имении Дугине, граф при случае считал себя обязанным высказывать свое мнение и давать советы. Сохранилось некоторое число записок, составленных графом во время Отечественной войны и относящихся к военным действиям, к условиям заключения мира с Наполеоном и пр. Сохранились и бумаги, относящиеся к вопросу об опале. В 1810 г. он обратился к графу Толстому с просьбой ходатайствовать о решении вопроса, насколько его свобода должна была оставаться ограниченной. Ответа, как кажется, не было. Когда граф в 1818 г. намеревался было отправиться в С.-Петербург, ему было запрещено предпринимать это путешествие. Опала продолжалась до кончины императора Александра, и положение графа не изменялось и при императоре Николае I.
Большую часть времени граф проживал в Дугине, где занимался управлением своих поместий, чтением, охотой, перепиской с родственниками. Иногда он предпринимал путешествия за границу (1816—1817, 1820—1822, 1829—1830, 1832), особенно с целью поправить расстроенное здоровье. Заболев серьезнее в сентябре 1836 г., он скончался в Дугине в ночь на 1-е марта 1837 года.