Принадлежал к старинному, но обедневшему дворянскому роду. Родоначальником дворян Еропкиных считается Иван Евстафьевич Еропка, потомок князя Ростислава Смоленского. Царь Петр I внимательно присматривался к талантам молодых дворян. В 1716 г. он повелел отобрать 20 способных молодых людей для отправки на обучение за границу.В их число попал и Петр Еропкин. Он был направлен в Рим для изучения архитектурного искусства, рисования, философии и итальянского языка.Вместе с другими Еропкин отплыл в Амстердам, а оттуда в Италию. Первым итальянским городом, который посетил Еропкин, был Ливорно. Там он прожил полгода, обучаясь итальянскому языку, собирая литературу по архитектуре. Затем Еропкин отправился в Рим. Путь его лежал через Венецию и Флоренцию.Молодого человека поразила красота этих городов, умение итальянских мастеров оформлять центры площадей фонтанами и монументами. Особое восхищение у него вызвала Венеция. В Риме практическими занятиями Еропкина руководил архитектор Себастиан Чиприани. Будущий зодчий изучал великие творения итальянских мастеров, штудировал трактаты Виньолы и Палладио.Еропкин и его коллега Усов были первыми русскими людьми, получившими архитектурное образование в Италии. Вероятно, кроме Голландии и Италии архитектор побывал и во Франции, так как свободно владел французским языком.
Таким образом, в 1716—1724 годах обучался в Италии.В 1724 г. Еропкин вернулся в Петербург. Петр I был очень доволен его успехами. Еропкин был единственным среди русских зодчих, кто с самого начала своей деятельности именным указом царя был удостоен звания архитектора с присвоением чина подполковника. В январе 1725 г. зодчий получил звание полковника. После смерти Петра I архитектор отправляется в Москву, где строит три триумфальные арки для коронации нового императора — Петра II. В Москве же произошла его встреча с Артемием Волынским. Вскоре, помимо дружеских, их отношения стали родственными. Волынский женился на сестре Еропкина.В 1726—1728 годах Еропкин руководил строительством отдельных зданий и сооружений в Стрельне и Петергофе, по чертежам М. Г. Земцова возводил Ассамблейный зал и хозяйственные помещения в Монплезире. С 1726 года он также входил в состав комиссии по обследованию обрушившегося каменного шатра собора в Новоиерусалимском Воскресенском монастыре.
В конце 1720-х годов его привлекли к созданию архитектурного ансамбля в Лефортово. В сентябре 1730 года Еропкину было поручено исследовать обветшалость Успенского собора московского кремля. Ему приписывается также, некоторыми источниками, создание в это время архитектурного ансамбля усадьбы Глинки.
При Анне Иоанновне Еропкин становится главным архитектором, без разрешения которого в Петербурге ничего не строилось.Городская территория нуждалась в рациональной организации, и первые шаги в этом направлении были сделаны в 30-х гг. XVIII века. Еропкин был главным архитектором петербургской Полицмейстерской канцелярии в 1732—1735 годах. С 1737 года был главным архитектором «Комиссии о Санкт-Петербургском строении», созданной 10 (21) июля. Возглавил создание первого русского архитектурно-строительного трактата «Должность архитектурной экспедиции» (1737—1741), перевёл на русский язык отдельные главы трактата «Четыре книги об архитектуре» Андреа Палладио (1737—1740).Позже по проектам П. М. Еропкина были возведены не сохранившаяся мазанковая лютеранская церковь Святой Анны (Кирочная, 8)(1735—1740), ряд домов на Английской набережной (в том числе графа С. А. Салтыкова(1733), А. Л. Нарышкина и др.), каменные палаты А. П. Волынского(1731—1736) на Рождественке в Москве и мн.др. В 1740 году был построен знаменитый Ледяной дом.
Свадьба и сам Ледовый Дом императрице понравились, но в апреле 1740 года, после доноса одного из слуг Волынского, его арестовали по обвинению в подготовке государственного переворота, и вслед за ним были арестованы члены его кружка, П. Еропкин в том числе.В числе других был арестован и его родственник Петр Еропкин. Участники заговора были подвергнуты пыткам и приговорены к казни. 27 июня 1740 г. на Сытном рынке близ Петропавловской крепости состоялась казнь.Трупы казненных без церковного обряда были захоронены у ограды Сампсониевской церкви. Их имущество было конфисковано, а обширную библиотеку Еропкина передали в Академию наук. Ни одна из построек архитектора до наших дней не сохранилась.
После воцарения на престоле Елизаветы Петровны «дело Волынского» было прекращено, доброе имя его членов восстановлено, живые, в том числе помощник П. М. Еропкина Карл Бланк, возвращены из ссылки.
В 1886 году на могиле А. П. Волынского, П. М. Еропкина и А. Ф. Хрущева в ограде Сампсониевского собора на Большом Сампсониевском проспекте был поставлен памятник (архитектор М. А. Шуров, барельеф работы А. М. Опекушина).