В 1803-1810 годы — министр юстиции, в 1810-1816 годы — председатель ряда департаментов Государственного совета, в 1816-1827 годы — председатель Государственного совета. В июне — июле 1826 года — председатель Верховного уголовного суда по делу декабристов.
Петр Васильевич Лопухин родился в 1753 году (по некоторым данным — в 1744 году) в старинной дворянской семье, родственного Дому Романовых. Отец — майор Василий Алексеевич, мать — Мария Хоненева. С детства мальчик был приписан к лейб-гвардии Преображенскому полку. Служить начал в шестнадцатилетнем возрасте и в течение 9-ти лет, числясь в списках полка, он получил чины: капрала (1760), фурьера (1763), каптенармуса (1764), сержанта (1765) и прапорщика (1769); в последнем чине он и поступил на действительную службу. В 1775 г. Лопухин был произведен в капитан-поручики гвардии , а в 1777 г. получил чин полковника и определен был к статским делам. Вслед за тем ему поручено было исправлять должность С.-Петербургского обер-полицеймейстера (1779). Довольная его распорядительностью императрица Екатерина II утвердила Лопухина в этой должности (1780), пожаловала его бригадиром (1781), орденом св. Владимира 3-й ст. (1782) и перевела (1783) в Тверь в звании правителя канцелярии тамошнего наместничества.
В следующем году Лопухин в чине генерал-майора появляется в Москве и в течение последующих девяти лет «исправляет должность» гражданского губернатора, получив за труды чин генерал — поручика и орден Святого Владимира 2-й степени. С 1793 года и до конца царствования Екатерины II (1796) Лопухин служил Ярославским и Вологодским генерал-губернатором.
По мнению современников сделал свою карьеру благодаря любовной интриге императора Павла I с его дочерью Анною, в конце июля 1798 года Лопухин неожиданно был срочно вызван из Москвы в Санкт-Петербург. Здесь он впервые получил приглашение на обед в Петергоф от императора Павла I, который обошелся с ним особенно милостиво, расспрашивая его о службе, о семье.
8 августа 1798 года Петр Васильевич занял пост Генерал-прокурора, а через несколько дней — члена Императорского совета. После этого на Лопухина и членов его семьи «со сказочной быстротой» посыпались милости монарха. Он получил чин действительного тайного советника, ордена Святого Андрея Первозванного, Святого Иоанна Иерусалимского, Святой Анны. Павел I подарил ему свой портрет, что считалось тогда признаком особого расположения.
В потомственное владение ему было передано поместье Корсунь (в Киевской губернии), а в Петербурге — большой дом на Дворцовой площади. Его жена, Екатерина Николаевна, была «пожалована» в статс-дамы. Особых знаков внимания император удостоил его дочь (и свою фаворитку) Анну Петровну: она стала фрейлиной, получила кокарду статс-дамы, ордена Святой Екатерины и Святого Иоанна Иерусалимского. В январе 1799 года П. В. Лопухин получил бриллиантовый знак ордена Св. Андрея Первозванного и стал князем с титулом светлости (при Павле I этой чести удостоились всего пять человек).
В должности генерал-прокурора Лопухину мало что удалось сделать. Он не успел даже глубоко вникнуть в дела, хотя и проявлял большое старание. При нем было издано узаконение об избавлении от телесных наказаний людей, имевших свыше 70 лет. 7 июля 1799 года он был отправлен в отставку и до начала царствования Александра I никаких должностей не занимал. С воцарением императора Александра I в 1807 году Лопухин был назначен членом Государственного Совета, а в день коронации подарил богатую табакерку с собственным портретом. С 8 октября 1803 по 1 января 1810 года П. В. Лопухин стал министром юстиции и генерал-прокурором. Одновременно в качестве руководителя Комиссии составления законов, участвовал в разработке проектов государственных преобразований.
С 1 января 1810 года начал работу новый Государственный Совет. Должность председателя департамента гражданских и духовных дел в нем занял князь П. В. Лопухин. В 1812-1819 годах он возглавил департамент законов Государственного Совета. С 1816 года Петр Васильевич стал председателем Государственного Совета и Комитета министров. На этих высоких постах он оставался до конца своей жизни. В 1814 году Лопухин получил чин действительного тайного советника 1-го класса, что соответствовало воинскому чину генерал-фельдмаршала (за все время существования Российской империи этот чин носили чуть более десяти человек). В 1826 году П. В. Лопухин, по указанию императора, председательствовал в Верховном Уголовном Суде, рассматривавшим дело о декабрьском восстании. Князь П. В.Лопухин скончался 6 апреля 1827 года, похоронен в имении близ Порхова, Псковской губернии.
Петр Васильевич Лопухин был женат дважды: на Прасковье Ивановне Левшиной, дочери И. Ф. Левшина, а после ее смерти — на Екатерине Николаевне Шетневой (1763-1839). Дети от двух браков: Анна (1777-1805) — фаворитка императора Павла I. Камер-фрейлина, затем статс-дама и кавалерственная дама ордена Святой Великомученицы Екатерины; Екатерина (1783-1830), Прасковья (1784/5-1870), Александра (1788-1852), Елизавета, Софья (1798-1825).
От второго брака он имел сына Павла (1789-1873). Павел участвовал в Отечественной войне, затем был одним из основателей «Союза благоденствия». После распада Союза — вступил в возобновленное тайное общество. 28 декабря 1825 года император Николай I после личного допроса молодого Лопухина, во время которого тот откровенно рассказал о своем участии в тайных обществах, «высочайше освободил» его от всякой ответственности. После этого Павел Лопухин командовал 2-й конно-егерской и 1-й гусарской дивизиями. В 1835 году в чине генерал-лейтенанта вышел в отставку.