Происходил из старинного дворянского рода Мешковых-Плещеевых и был сыном премьер-майора Ивана Васильевича Плещеева и Марии Кирилловны, урожденной Чичериной. В 1759 г. он поступил солдатом в гвардию, а в 1762 г. определен каптенармусом в л.-гв. Измайловский полк, но в ноябре (15-го) 1764 г. был произведен в мичмана и в следующем 1765 г. командирован в Англию для изучения морской практики; в продолжение пяти лет (1765—1770) он ежегодно плавал на судах английского флота у берегов Северной Америки, причем в 1769 г., июня 30-го, был произведен в лейтенанты. В 1770 г., во время пребывания эскадры контр-адмирала Эльфинстона в Англии, Плещеев поступил на корабль «Св. Георгий Победоносец» и отправился в Архипелаг, где находился в крейсерстве и весь следующий 1771 г. В 1772 г., уже на корабле «Ростислав», он плавал между Архипелагом и Ливорно и в 1773 г. прямо из Ливорно вернулся в Петербург.
Прожив так долго за границей Плещеев совсем забыл русский язык, так что тотчас по возвращении взялся за изучение родного языка, хотя впоследствии все-таки владел им гораздо хуже английского, так что все свои работы писал обыкновенно по-английски, а потом уже переводил их на русский язык.
В России Плещеев продолжал свою службу во флоте и в 1773 г. на фрегате «Быстрый» плавал от Кронштадта до Любека. В марте (5-го) 1774 г. Плещеев был произведен в капитан-лейтенанты и, командуя фрегатом «Св. Марк», плавал с придворными яхтами между Петербургом и Петергофом, а затем командовал брандвахтенным фрегатом «Гремящий» на Кронштадтском рейде. В 1775 г. Пещеев был командирован в Константинополь с званием члена посольства при полномочном после князе Репнине, где в том же году произвел опись и промер Дарданельского пролива, а в следующем, 1776 г., произвел опись Синопа и Трапезунда, после чего через Таганрог вернулся в Петербург.
В 1777 г. он командовал придворной яхтой «Екатерина» и, кроме того, был послан в Швецию для изучения в тамошних портах организации «корабельного, галерного и армейского флота». 29-го апреля 1780 г. Плещеев произведен был в капитаны 2-го ранга, а в следующем 1781 г. (21-го сентября) был назначен состоять при цесаревиче Павле Петровиче, который носил звание генерал-адмирала; с этого времени вся служба С. И. Плещеева прошла при «Малом» дворе, хотя вместе с тем он продолжал свою службу во флоте, где 1-го января 1783 г. он был произведен в капитаны 1-го ранга, в 1786 г. был назначен командовать кораблем «Чесма», а в 1787 и 1788 гг. командовал кораблем «Азия». В 1787 г., сентября 22-го, Плещеев был произведен в капитаны бригадирского, а 14-го апреля 1789 г. — в капитаны генерал-майорского ранга.
Появившись при дворе одновременно с Нелидовой, Плещеев своим умом и твердым характером снискал большое к себе расположение великой княгини Марии Феодоровны, которой он преподавал географию России, составив для нее напечатанное впоследствии «Обозрение Российской Империи», и с которой вел потом, во время своего удаления от Двора, обширную переписку.
В 1781 г. отправился в чужие края великий князь Павел Петрович с великой княгиней Марией Феодоровной под именем графа и графини Северных. В свите их находились, между прочим, полковник Бенкендорф и С. И. Плещеев, которые производили все платежи и заготовляли всюду помещение для их высочеств.
В начале 1781 г. известным профессором Шварцем основано было в Москве «Дружеское ученое общество», члены которого известны были более под именем мартинистов. Плещеев не был в числе основателей этого общества, но очень скоро примкнул к нему. Большинство членов общества были люди выдающиеся по уму и образованию и во главе их стоял Н. И. Новиков. В то время появилось в России много тайных обществ, которые быстро навербовывали себе членов, так как в обществе в то время очень увлекались разными мистическими теориями. Среди этих обществ явилось, конечно, много таких, которые преследовали безнравственные цели; в одно из таких обществ легкомысленно вступил в 1788 г., путешествуя по югу Франции, и Плещеев. Лжемистическое братство это под названием «Нового Израиля» основано было в Авиньоне графом Фаддеем Грабианкой.
По возвращении своем в Россию, Плещеев убедился в обмане, нелепости и безнравственности, заключавшихся в учении этой секты, и немедленно прекратил с ней всякие сношения. Русское правительство оставляло в покое все эти тайные общества, и только после того, как разразилась французская революция и была открыта связь многих членов тайного общества — иллюминатов с вождями французской революции, оно обратило внимание на распространение секты мартинистов. Главным побуждением к исследованию цели и духа этого общества была уверенность, что наследник престола, под влиянием Плещеева расположен оказывать покровительство этому учреждению. Вскоре, как известно, Новиков был арестован.
Из-за интриг графа Ф. В. Ростопчина начиная с окт. 1790 Екатерина II стала относиться к Плещееву крайне неблагосклонно. Ок. 1792 Плещеев, при содействии И. В. Лопухина, был принят в орден розенкрейцеров. В записке Ф. В. Ростопчина Екатерине II утверждалось, что Плещеев является агентом мартинистов при Павле Петровиче, который «слепо ему во всем доверился». Во время следствия над Н. И. Новиковым С. И. Шешковский особо задавал вопросы о принадлежности Плещеева к масонству; Екатерина II крайне интересовалась перепиской Плещеева и Павла Петровича с Новиковым, И. В. Лопухин рассматривал установленное за ним А. А. Прозоровским наблюдение как следствие своей дружбы с Плещеевым. В 1790 Плещеев, по просьбе Марии Федоровны, занимался улаживанием недоразумений, возникших между ней и Павлом Петровичем из-за слухов о Е. И. Нелидовой. Особое значение в это время приобрела переписка Плещеева с Марией Федоровной. Екатерина II воспользовалась этой перепиской для удаления Плещеева от двора цесаревича: по ее приказу Ф. В. Ростопчин распространил клеветнические слухи об отношениях Марии Федоровны и Плещеева ( Арх. кн. Воронцова. Т. 8. С. 94). С мая 1794 Плещеев жил в Москве в собственном доме на Новой Басманной. Мнение большинства современников о причинах удаления Плещеева выразил оклеветавший его Ф. В. Ростопчин в письме к С. Р. Воронцову от 28 мая 1794: «Хороший, достойный человек был удален от двора великого князя по подозрению в искренней привязанности к великой княгине». В 1796, после достигнутого примирения между Марией Федоровной и Нелидовой, Плещеев был возвращен в Павловск.
Сразу же по возвращении к малому двору в начале 1796 г. была торжественно отпразднована его свадьба с Натальей Федотовной, урожденной Веригиной (род. в 1768 г., ум. в С.-Петербурге 6-го февраля 1885 г. в звании статс-дамы и кавалерственной дамой ордена св. Екатерины большого креста). В это время Плещеев снова пользовался большим расположением великого князя.
В ноябре 1796 г. скончалась императрица Екатерина II, и Плещеев присутствовал, вместе с другими приближенными к великому князю лицами, при ее кончине. Вскоре же по восшествии на престол императора Павла I-го, ему было пожаловано, 4-го декабря 1796 г., 2000 душ крестьян «в воздаяние», как было сказано в указе, «усердия к нам и ревности к службе нашей, оказанных по бытности его при нас». В январе 1797 г. Плещеев был пожалован в генерал-адъютанты, а 24-го сентября того же года — произведен в вице-адмиралы и назначен состоять при особе его величества. С. И. Плещеев не забыл своих друзей — мартинистов: Новиков был отпущен на свободу, И. В. Лопухин — вызван из деревни и награжден, а Московский генерал-губернатор кн. Прозоровский потерял место и ему велено было жить в деревне.
После коронации императора Павла I Плещееву была поручена императором раздача денег бедным, причем случилось несчастье: было задавлено до 8 человек. Это так сильно подействовало на Плещеева, что он принял пред государем всю ответственность на себя, сказав: «Сибири мне мало, я наказан более, нежели сколько наказать можно»; но император Павел простил его.
Помогая своим друзьям — мартинистам, проводя И. В. Лопухина в статс-секретари, Плещеев сильно старался и самого императора вовлечь в масонство, для чего выписал из Москвы одного приходского священника, хорошего проповедника и тоже мартиниста, чтобы сделать его духовником государя; но это не удалось: Павел скоро охладел к секте и, по-видимому, не обращал на нее внимания; он вскоре опять окружил себя любимым обществом, с Аракчеевым во главе, и мартинистам нечего уже было и думать о вербовании его в свою секту. После сближения с Ф. В. Ростопчиным и А. А. Аракчеевым Павел I совершенно охладел к Плещееву: 28 июля 1798 благодаря интригам П. В. Лопухина он был отставлен от службы. Плещеев сразу же удалился в Москву, где был очень дружен с А. П. Оболенским, в имении которого с. Троицком Подольского у. он часто бывал. Плещеев помогал Марии Федоровне в ее благотворительной деятельности, в частности был опекуном Демидовского коммерч. училища; Александр I предложил Плещееву высокую должность, но Плещеев уехал за границу, где и скончался.
Плещеев умер 23-го января 1802 г., в Монпелье. Он имел трех детей, умерших в малолетстве, и все свое состояние оставил жене. Человек всесторонне образованный, особенно хорошо знакомый с русской литературой Плещеев оставил после себя обширную библиотеку, перешедшую в род князей Гагариных — его родных племянников.
В литературе Плещеев известен следующими печатными произведениями: 1) «Дневные записки путешествия из острова Пароса в Сирию флота капитана Сергея Плещеева, в исходе 1772 лета». СПб. 1773 (переведены на немецкий язык Арндтом и изданы в Риге, в 1778 г.); (В 1773 вышла книга П. «Дневные записки путешествия из архипелагского, России принадлежащего, острова Пароса в Сирию и к достопамятным местам, в пределах Иерусалима находящимся. С краткою историею Алибеевых завоеваний» (посв. А. Г. Орлову), представляющая собой обработанные для печати путевые воспоминания Плещеева Книга была напечатана за счет близкого друга Плещеева, В. Г. Рубана. В предисловии Плещеев писал, что «положил себе за правило и упражнение примечать деяния сотоварищей…». Занимательная фабула, живой язык, вставные эпизоды, сходные по сюжету с новеллами ит. Возрождения, принесли книге Плещеева большой успех).
2) «Начертание путешествия их императорских высочеств великого князя Павла Петровича и великой княгини Марии Феодоровны в чужие края»; с картой, СПб. 1783; 3) «Обозрение Российской Империи в нынешнем ее новоустроенном состоянии», СПб. 1786; изд. 2-е — 1787, изд. 3-е — 1790, изд. 4-е, исправленное и умноженное, с присовокуплением изображения наместнических мундиров и генеральной карты Российской Империи, СПб. 1793 (переведено на немецкий язык Ленцем, M. 1787 и на французский язык — два издания: М. 1796 и М. 1804); 4) «Путешествие Англинского Лорда Балтимура из Константинополя чрез Румелию, Болгарию, Молдавию, Польшу, Германию и Францию в Лондон. Перев. с англ. Сергей Плещеев, СПб. 1778. Кроме того, в «Опыте трудов Вольного Российского Собрания за 1778 г. (ч. IV, стр. 260—286) помещен был перевод Плещеева с франц. яз.: «Защищение учения, читанное во Французской Академии, в публичном заседании 13-го апреля 1761 г.».