Хмельницкий учился в Киево-Братской школе и, по сведениям польских историков, в Ярославле Галицком у иезуитов. Для своего времени он был образованным человеком, свободно владел латинским и польским языками, а впоследствии — турецким и французским. Во время польско-турецкой войны 1620 он находился в рядах казацкого войска, участвовал в сражении под Цецорой, где его отец был убит, а он сам взят в плен и два года провел в Константинополе. Вернувшись на родину, Хмельницкий поселился на отцовском хуторе Субботово Чигиринского у. Вскоре он стал известен на Запорожье и в Варшаве; с запорожцами он совершал морские набеги на черноморские берега, а после удачного похода 1629 получил звание Чигиринского сотника. Одно время он служил при короле Сигизмунде III и в гвардии, в 1632 был в составе посольства, ходатайствовавшего перед королем о правах и преимуществах казачества. Позже Хмельницкий участвовал и в других казацких посольствах (в 1636, 1637, 1638). Король послал его в 1645 во Францию для переговоров о найме казаков на французскую службу для войны с Испанией. В восстаниях казаков он участия не принимал, занимаясь благоустройством Субботова. В это время он женился на богатой переяславской купчихе Анне Сомко. У него было три сына: Тимофей, второй, неизвестный по имени, предположительно Остап, и Юрий — и две дочери: Екатерина (жена Даниила Выговского) и Елена (жена близкого помощника Хмельницкого Ивана Нечая).
В 1646 Хмельницкий поддерживал среди населения волнения против панов по указаниям короля Владислава, который хотел усилить свою власть, опираясь и на казаков. В это время Чигиринский подстароста Чаплинский с согласия старосты Конецпольского решил овладеть Субботовым. Не имея возможности сделать это законным путем, он в 1647 воспользовался отсутствием Хмельницкого и овладел хутором, убив его второго сына. Хмельницкий поехал с жалобой в Варшаву, но безрезультатно, т. к. Чаплинский обвинил его в измене. Вернувшись в Чигирин, Хмельницкий начал поднимать казаков и в дек. 1647 бежал в Запорожье, где его предложение о поднятии нового восстания было встречено сочувственно, и запорожцы избрали Хмельницкого своим главой.
По всей Малороссии началась подготовка к вооруженному восстанию. Новоизбранный гетман отправился в Крым и убедил хана оказать помощь. Слухи о восстании достигли польских предводителей Потоцкого и Калиновского; посланный отряд реестровых казаков перешел на сторону восставших. Польское войско приблизилось к урочищу Жовти Воды (Александровского у. Херсонской губ.), встретилось с отрядом запорожцев и татар и 6 мая 1648 было разбито. Сам Хмельницкий с главными силами и татарами вступил в Киевщину; здесь, у Корсуня (на р. Роси), 16 мая поляки были разбиты наголову. Потоцкий и Калиновский оказались в плену у татар. Толпы крестьян восставали и присоединялись к казакам Хмельницкого или составляли отдельные отряды, действовавшие самостоятельно. Хмельницкий в это время вел бесплодные переговоры с Польшей, в которой после смерти Владислава IV наступило «бескоролевье». Поляки собрали большое войско (более 36 тыс. шляхетского ополчения) и расположились около местечка Пилявы (Литинского у. Подольской губ.). В битве 20—22 сент. Хмельницкий разбил поляков. Дойдя до Збаража в Галиции, он в окт. осадил Львов и приблизился к крепости Замостье, служившей ключом к Варшаве. С этого момента начинают сказываться нерешительность Хмельницкого и отсутствие у него определенного плана. Хмельницкий ждет избрания короля; на престол садится бывший иезуит и папский кардинал Ян-Казимир. Он дает неопределенные обещания и приказывает прекратить войну. 24 нояб. Хмельницкий отступил от Замостья и двинулся к Киеву. По дороге он получил от короля знаки гетманского достоинства и подтверждение обещаний. Из Острога были разосланы универсалы, призывавшие прекратить восстание.
В начале янв. 1649 состоялся торжественный въезд Хмельницкого в Киев, где народ с энтузиазмом приветствовал освободителей и их вождя, а Иерусалимский Патриарх Паисий благословил гетмана на крепкое стояние за Православную веру. Из Киева он отправился в Переяслав. Сюда к нему стали прибывать одно за другим посольства — из Турции, Молдавии, Валахии и от седмиградского князя с предложениями о дружбе и союзе. Посланник Московского царя Алексея Михайловича также привез подарки. Прибыли и польские послы для переговоров о мире. Хмельницкий поставил главные условия: полное уничтожение унии в пределах всей Руси и замещение всех чинов и должностей в ней лицами исключительно православного исповедания; предоставление Киевскому митрополиту места в Сенате; зависимость гетмана единственно и непосредственно от власти самого короля и т. п. Условия эти не могли быть приняты, да и поляки на сейме решили продолжать войну. К Хмельницкому стали стекаться многочисленные добровольцы. Он разделил все войско на 24 территориальных полка, организовал его и весной 1649 в сопровождении татар под предводительством крымского хана Ислам-Гирея двинулся на запад, осадив польское войско под Збаражем (на р. Гнезне в Галиции). На помощь полякам отправился король с 20-тысячным войском и остановился под Зборовым. 5 авг. началась битва, для поляков — неудачно. 6 авг., когда близились разгром поляков и пленение короля, Хмельницкий в разгар битвы отдал приказ прекратить атаку. Был заключен Зборовский договор на следующих условиях: численность казаков могла доходить до 40 тыс.; в Малороссии, т. е. в пределах Полтавской, Черниговской, Киевской, Волынской и части Подольской губ., запрещалось расквартировывать польские войска; должности в крае должны были предоставляться православным; иезуиты не могли жить в Киеве и других местах, где есть русские школы; Киевский митрополит получал место в Сенате, относительно же унии король обязался выхлопотать особое сеймовое постановление, благоприятное для православных.
Зборовский договор был непрочным. Во-первых, поляки не желали его исполнять, во-вторых, возвращаясь на места, паны заводили старые порядки, вызвавшие восстание 1648, в-третьих, народ на деле завоеванной им свободы не получил. Хмельницкий поселился в Чигирине, но взрыв нового восстания становился неизбежным. Весной 1651 он собрал свои полки, уже менее многочисленные, т. к. популярность гетмана была подорвана, и снова двинулся на Запад. Под Збаражем он дождался прихода своего союзника, крымского хана, и передвинулся к м. Берестечку Дубенского у. Волынской губ. Здесь он встретился с польским войском, и 20 июня началась битва. Хан изменил ему и отступил. Хмельницкий бросился за ним и был схвачен. Казаки под предводительством Богуна 10 дней отбивались от поляков, но были разбиты. Через месяц освободившийся гетман появился среди казаков и воодушевил их на продолжение борьбы; поднялись новые повстанцы, но они не могли остановить движения неприятеля, постепенно подступившего к Киеву. Под Белой Церковью состоялись переговоры, и 17 сент. был заключен мир, по которому казакам вместо 4 воеводств было предоставлено одно Киевское, число их уменьшено до 20 тыс., крестьяне возвращались в прежнее состояние и т. д. Волнения не улеглись, а Белоцерковский мир повлек за собой ряд новых столкновений. Начались массовые переселения на восток.
22 мая 1653 Тимофей Хмельницкий разбил 20-тысячный польский отряд при Батоге (Ольгопского у. Подольской губ.). Весной 1653 Чарнецкий ворвался в Подолье и разгромил Побужье. Осенью король двинулся к Жванцу на р. Днестре. Туда же прибыл и Хмельницкий с казаками и татарами. Поляки заключили с татарами сепаратный мир, и Хмельницкий вернулся в Малороссию ни с чем. Он давно вел дипломатические переговоры с Турцией, Молдавией, Седмиградией, Москвой о союзе или подчинении Малороссии. Москва медлила. Наконец царь Алексей Михайлович созвал 1 окт. 1653 Собор, решивший дело в пользу Хмельницкого. Для принятия Малороссии туда был послан боярин В. В. Бутурлин.
8 янв. 1654 Хмельницкий собрал в Переяславе генеральную раду. Воссоединение состоялось при следующих условиях: Малороссия сохраняла свои прежние порядки и особое управление под властью выборных старшин и гетмана, избираемого голосами; гетман имел право принимать послов и вести переговоры с иностранными правительствами; всем малороссийским сословиям были оставлены их права и вольности; число казацкого войска увеличивалось до 60 тыс., но можно было иметь и охочие полки; гетманское правительство обязывалось платить небольшую подать государю, сбор которой предоставлялся местным урядам без вмешательства великороссийских сборщиков. Царь же обязывался защищать Малороссию и освободить ее от притязаний Польши. Не все были довольны Переяславской радой, особенно малорусское духовенство, значительная часть казацкой старшины и шляхты. Весной 1654 началась война царя Алексея Михайловича с Польшей. Русские овладели Могилевом, Полоцком, Витебском и Смоленском. В Малороссии Хмельницкий воевал с поляками, которые в союзе с татарами вторглись в Подолию.
В 1655 русские заняли всю Литву, а присоединившиеся шведы захватили Познань, Варшаву и Краков. Хмельницкий в Червоной Руси, под Гродеком, разбил польское войско и осадил Львов. Ян-Казимир пытался вступить с Хмельницким в переговоры, а гетман предъявлял требования освободить Малороссию на тех же условиях, на каких голландские штаты были отделены от Испании. Королю удалось, однако, заключить в Вильне перемирие с Москвой, пообещав избрать царя Алексея Михайловича на польский престол. Напрасно противился заключению мира Хмельницкий, видевший, что его планы отторжения от Польши всей Южной Руси рушатся. Московское правительство готовилось к войне со Швецией. Хмельницкий в н. 1657 заключил тайный договор со шведским королем Карлом X и седмиградским князем Юрием Ракочи о разделе Польши. Гетман послал к союзникам 12-тысячный вспомогательный отряд, но вынужден был по приказу из Москвы отозвать его. Это было последнее деяние Хмельницкого. Он умер от апоплексического удара и похоронен в Субботове. В начале 1657 г. Хмельницкий, чувствуя приближение смерти, велел созвать в Чигирине раду для выбора ему преемника. В угоду старому гетману рада избрала его 16-летнего сына Юрия.